mRNA疫苗：给病毒画像，让免疫细胞识别

新鲜人

　　2020年06月29日 17:18 　　来源：科技日报

　　6月25日，由军事科学院军事医学研究院等开发的新型冠状病毒mRNA疫苗获国家药监局临床试验审批。这是继腺病毒载体疫苗、灭活疫苗和重组蛋白疫苗取得突破后的又一好消息。


　　mRNA疫苗，与DNA疫苗一样，同属于核酸疫苗，是我国5种疫苗研发技术路线之一。


　　科学家研究发现，新冠病毒外形像个球，球外面有刺（S蛋白）。斯微生物董事长李航文博士也在研发一款mRNA疫苗，他介绍，核酸疫苗的原理是，将遗传物质DNA或mRNA运送到抗原递呈细胞（APC），通过核糖体翻译出的目标抗原经过蛋白酶体的降解作用，形成多肽抗原表位，并在内质网与主要组织相容性复合物MHC分子结合，递呈于APC表面，激活抗原特异性T、B细胞，引起机体免疫反应。


　　“简单说，就是把与S蛋白对应的遗传物质DNA或mRNA打进人体，让它在细胞里表达病毒的S蛋白，再让细胞识别。相当于给病毒画了幅肖像画，让免疫细胞去认，凡是发现具有这种特征的敌人就消灭它。”李航文说。


　　二者不同的是，制备DNA疫苗过程更为复杂。由于DNA都待在细胞核内，而蛋白质却需要在细胞质中产生，像DNA这种大分子是无法随意进入细胞质的，这就需要mRNA。mRNA大名是Messenger RNA，即信使核糖核酸，由其充当信使，把DNA携带的遗传信息运送到细胞质里，再翻译成蛋白。而mRNA疫苗就更直接，不需要进入细胞核，也不会参与DNA结构改造，因而更高效也更安全。


　　核酸疫苗是一种全新的疫苗研发技术，全世界都在积极探索，目前还没有人用疫苗上市。我们都知道，远水解不了近渴，在当前疫苗研发任务异常紧急时刻，为什么还要采取一个全新的技术路线呢？


　　军事科学院mRNA疫苗项目负责人秦成峰研究员表示，这主要是因为mRNA疫苗具有三大优势：一是疫苗抗原靶标选择更为精确，诱导产生的中和抗体特异性高，疫苗安全性更好；二是核心原料和设备全部实现了国产化，可实现产能迅速放大；三是采用单人份预充针剂型，可在室温保存一周或4℃长期保存，冷链成本低，容易实现人群大规模接种。


　　李航文解释，核酸疫苗最大的优点是可以快速研发制备，不像传统疫苗需要特定的病毒株，只需要病毒的基因序列就可以反向合成。而且如果病毒变异，修改核酸的序列比修改蛋白质序列容易得多。就mRNA疫苗而言，其生产无需细胞培养或者动物源基质，生产过程简单，所以成本更低。同时，mRNA抗原由自身体内细胞产生，属于人体细胞内自有物质，不会整合到基因组，更接近天然，不会产生代谢和毒性。


　　虽然这种疫苗制作起来超级方便，但人体细胞毕竟不是傻子，不可能来个莫名其妙的mRNA就敞开核糖体欢迎，所以其难点就在于需要有个载体，常用的如树枝状高分子、脂质纳米颗粒等，保护核酸免于核酸酶的降解，从而将其精准递送到目的地。


　　“递送”虽然只是区区两个字，但却是一波复杂的操作，对平台要求极高。在此次疫苗研发过程中，斯微生物运用其自主知识产权的脂质多聚物纳米载体技术平台（LPP/mRNA）进行递送，相比一代的LNP递送技术，稳定性更强。这种新型的纳米递送平台就像买了“双保险”一样，由磷脂外壳包裹载有mRNA的内核两层结构组成，在药物进入体内以后，随着聚合物的降解，逐步释放mRNA分子，以达到理想的免疫治疗效果。“这也是我们在研究的过程中学习了病毒结构而设计的，纳米技术对于人造抗体是关键。”李航文戏称这是一种“仿生学”。


　　此外，在确定疫苗的靶点以后，需要对核酸疫苗进行优化。斯微生物研发总监温建国表示，对于mRNA疫苗来说，需要给它在前端戴上合适的“帽子”，后面加个合适的“尾巴”。同时，在序列设计上，由于一个氨基酸可由多个密码子编码，这就需要对其优化，挑选出最佳的密码子。此外，还要对mRNA序列内的非翻译区进行优化，并要考虑到修饰碱基的使用。这些步骤可以提高mRNA的稳定性和翻译能力，调节免疫原性，也就是确保疫苗真正有效。


　　疫苗研发出来是一回事，但是不是能批量生产，产能究竟能不能跟得上，这也是很多人担心的。


　　“与以往的生物疫苗制备不同，它的生产过程是一种线性放大。”李航文表示，mRNA疫苗未来的产业化能力更强，一旦成功验证这一生产方法有效，其量产速度可与化学药品媲美。


　　也许这也是全球生物技术公司竞相角逐的因素之一。