漫談癌症生物療法開發趨勢與臨床試驗設計

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药界的诺贝尔奖：2015年美国盖伦奖揭晓——免疫疗法大放异彩

盖伦奖（Prix Galien Award）被公认为制药和生物医疗行业的最高荣誉，旨在褒奖医疗、科学在研究与创新领域所取得的卓越贡献，被誉为“医药界的诺贝尔奖”。美国盖伦奖(Prix Galien USA Award)自2007年开始在美国评选，包括三个奖项：最佳药品，最佳生物制品和最佳医疗器械。

获得2015年美国盖伦奖的产品如下：

最佳药品奖： IMBRUVICA(ibrutinib)

今年的最佳药品奖颁给了Janssen Biotech & Pharmacyclics的Imbruvica (ibrutinib)。

Imbruvica（ibrutinib）是一种首创的口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的BTK发挥抗癌作用。Imbruvica能够阻断介导恶性B细胞不可控地增殖和扩散的信号通路，帮助杀死并降低癌细胞数量，延缓癌症的恶化。

目前获批的4个适应症分别为复发性或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、携带17p删除或TP53突变CLL、Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）。

今年5月，生物技术巨头艾伯维（AbbVie）耗资210亿美元收购Pharmacyclics，突破性抗癌产品Imbruvica也因此收入囊中。

最佳生物技术产品奖：OPDIVO (nivolumab)&KEYTRUDA (pembrolizumab)

PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。目前PD-1免疫抑制剂主要用于一线治疗及既往已接受治疗的晚期（不可切除性或转移性）黑色素瘤或转移性非小细胞肺癌患者。

虽然此次Opdivo和Keytruda同获最佳生物技术产品奖，但作为竞争对手，二者在市场上的竞争异常激烈。Keytruda仅限用于PD-L1阳性患者，而Opdivo没有PD-L1表达限制，因此在肺癌药物市场的前景更为广阔。据分析师预测，到2020年，百时美Opdivo可能以超过80亿美元的年度销售额成为PD-1抑制剂领域一代霸主，默沙东可能以50亿美元而屈居第二。

最佳医疗技术奖：T2Candida Panel

今年的最佳药品奖颁给了T2 Biosystems的 T2Candida Panel。T2Candida Panel是一种用于检测和监测念珠菌感染和败血症的诊断面板。这是首个不需要血液培养，能够在3-5小时提供特异性结果的败血症病原诊断面板，它能够帮助医生及早开始抗真菌治疗，防止疾病进展，降低感染导致的死亡风险。

内容源：http://news.bioon.com/article/6674195.html

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SABCS 2015：PD-L1免疫治疗在三阴乳腺癌（TNBC）治疗中显示潜力（JAVELIN研究）2015-12-21 作者：MedSci   来源：MedSci 我要评论9
Tags: SABCS  乳腺癌  PD-L1  免疫  
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JAVELIN研究： avelumab（摘要号S1-04）

来自匈牙利森梅威思大学的Luc Dirix教授在本次大会上报告了JAVELIN研究的结果。JAVELIN研究旨在探索PD-L1抑制剂avelumab治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者的安全性和疗效。本项研究共入组168例患者，其中58例为三阴乳腺癌(TNBC)患者，72例为ER+/HER2-或PR+/HER2-患者，26例为HER2+患者。


结果显示，药物副作用在可接受的安全范围内，17例患者发生了免疫相关副作用，包括甲状腺功能低下、血小板减少以及自身免疫性肝炎。疗效数据显示，总有效率（ORR）占4.8%。Luc Dirix教授特别提到，在8例有效患者中有5例是三阴乳腺癌，也就是说在所有有效患者中三阴乳腺癌占到了62.5%。


进一步观察发现，PD-L1表达与疗效是否有相关性。从疗效上可以看到，在PD-L1表达阳性的患者中，有效率可以达到33.3%；而在PD-L1表达阴性的患者中，有效率则只有2.4%。另外，在5例TNBC的有效患者中，有4例是PD-L1阳性的患者。


MedSci编辑提示：

相对肺癌和黑色素瘤而言，乳腺癌中PD-L1阳性比例偏低，因此，未来PD-1/PD-L1类药物在乳腺癌中的应用可能存在局限性。但是，幸运的是，这部分人群往往是现在束手无策的TNBC。接下来，研究者们会关心如下课题：
（1）晚期或转移性TNBC中采用PD-1/PD-L1治疗，观察疗效。
（2）进一步在PD-1/PD-L1过表达的晚期或转移性TNBC中采用PD-1/PD-L1治疗，观察疗效。
（3）如果上述两个研究能证实，回答PD-1/PD-L1对于受体的选择性的问题。未来可能还是主要用于PD-1/PD-L1过表达的晚期或转移性TNBC。那么接下来，需要研究在这部分患者中，免疫治疗与化疗药物的结合（联合应用，还是序贯应用？）。实际上，一项正在进行的III期临床研究——Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗转移性三阴乳腺癌（mTNBC）正在进行中
（4）进一步，需要研究PD-1/PD-L1过表达的TNBC的一线治疗，以及一线治疗中与化疗药物的联合应用。
上述话题，将是未来5年内临床研究的热点。

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PD-L1免疫治疗药物avelumab牵手表观药物entinostat，联合治疗卵巢癌研究启动2016-1-7 作者：佚名   来源：不详 我要评论10
Tags: 默克  辉瑞  PD-L1免疫疗法  avelumab  entinostat  卵巢癌  
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上月底，默克（Merck KGaA）与辉瑞（Pfizer）免疫肿瘤联盟宣布启动PD-L1免疫疗法avelumab 2个新的III期临床试验（JAVELIN Ovarian 200，JAVELIN Bladder 100），前一个试验将调查avelumab治疗铂耐药卵巢癌的潜力，后一个试验将调查avelumab作为维持疗法一线治疗尿路上皮癌的潜力。这2个III期临床试验的启动，也标志着默克-辉瑞联盟顺利完成在2015年启动avelumab 6个关键临床试验的目标。目前，双方正在一系列肿瘤类型中调查avelumab的临床治疗潜力。

2016年伊始，默克-辉瑞联盟再度发力，进一步往前推进avelumab的临床项目。近日，该联盟宣布与Syndax制药公司达成战略合作，将avelumab联合后者在研的表观遗传学药物entinostat（恩替诺特），用于先前已接受多次治疗的复发性卵巢癌患者。根据协议，Syndax将负责开展avelumab/entinostat联合治疗卵巢癌的一项I/II期临床试验。

Syndax是一家位于美国的小型生物技术公司，专注于运用表观遗传学方法克服实体瘤治疗中发生的耐药性问题。该公司的主要候选药物entinostat是一种口服的、高选择性的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，针对多种类型肿瘤（包括乳腺癌和肺癌）均表现出诱人的治疗潜力。

目前，Syndax公司已成为PD-1/PD-L1免疫治疗领域追捧的对象。除了默克-辉瑞联盟外，默沙东早在去年4月就与Syndax达成战略合作，开发PD-1免疫疗法Keytruda与entinostat联合治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤的潜力。去年8月，肿瘤巨头罗氏（Roche）也与Syndax达成合作，开发PD-L1药物atezolizumab与entinostat治疗系列肿瘤的潜力。中国国内，亿腾医药更是在2013年9月就与Syndax签订授权许可协议，获得了在中国大陆及其他数个亚洲国家和地区独家开发生产和销售entinostat的权利。

默克-辉瑞：做聪明的追随者

PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期（OS）。当前，PD-1/PD-L1免疫竞赛非常激烈，市场峰值高达350亿美元，该领域的佼佼者包括百时美施贵宝、默沙东、罗氏、阿斯利康，其中百时美是当之无愧的的霸主。

去年11月，辉瑞与默克签署28.5亿美元协议，宣布加入PD-1/PD-L1免疫阵营。面对百时美等强敌，辉瑞与默克采取双管齐下的战略：一方面，avelumab首发针对竞争对手尚未涉及的癌症领域，如Merkel细胞癌和胃癌；另一方面，针对对手已经涉足的领域，avelumab将做一个“聪明的追随着”，以分化试验涉及、使用生物标记物及组合疗法等方式与之争一席之地。

原始出处：

Merck KGaA, Darmstadt, Germany, Pfizer and Syndax Announce Collaboration to Evaluate Combination of Avelumab and Entinostat in Ovarian Cancer

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CSCO 2015：肿瘤免疫治疗：肿瘤治疗的未来趋势2015-10-15 作者：佚名   来源：生物谷 我要评论2
Tags: 肿瘤免疫  治疗  
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恶性肿瘤是目前全世界的主要死亡原因之一，已经成为严重危害人类生命健康、制约社会经济发展的一大类疾病。《2014年全球癌症报告》称2012年全球癌症患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居第一位。在肝、食道、胃和肺等4种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。

在日前召开的第十八届全国临床肿瘤学大会暨 2015 年 CSCO（中国临床肿瘤学会） 学术年会上，上海市胸科医院肿瘤科（上海市肺部肿瘤临床医学中心）主任陆舜教授就肺癌治疗新进展发表了专题讲话。10月13日下午，陆舜教授受邀参加了肿瘤免疫新进展媒体沟通会，与媒体共同分享和交流了肿瘤治疗的最新研究成果和未来趋势。

肿瘤治疗：存在众多未被满足的医疗需求

当前的肿瘤治疗水平，多数恶性肿瘤不能得到治愈。世界卫生组织提出，目前的肿瘤治疗目标是大幅度延长患者生命，并确保带瘤存活者的生活质量达到可能最佳程度。肿瘤目前的治疗方法很多，传统的肿瘤治疗方式包括外科手术治疗、放疗和化疗等。外科手术治疗虽然可以切除肿瘤，但是手术过程中可能无法完全切除或引起肿瘤转移，还可能造成器官损伤及身体免疫力降低；化疗是一种全身性的治疗，效果明显和迅速，但是在杀伤肿瘤细胞的同时也可能会把正常细胞一起杀灭，所以，化疗算得上是一种"玉石俱焚"的治疗方法；放疗在某些肿瘤方面可以达到手术切除的效果，但放疗成本高，周期长，并发症也较多。

传统的肿瘤治疗不能完全满足患者的治疗愿望，新兴的肿瘤治疗也随之而至，包括靶向治疗，激素治疗，特异性抑制剂，肿瘤免疫治疗等。

近年来，肿瘤免疫已成为肿瘤治疗研究领域的大热点。简单的说就是利用患者自身免疫系统杀伤或抑制肿瘤细胞。异物入侵机体时会形成抗原，激发机体的免疫系统，但肿瘤会产生一些信号分子来"刹住"机体免疫系统，使其不能正常发挥作用，而肿瘤免疫治疗就是对抗肿瘤这种"刹车"系统，从而让机体免疫系统重新正常工作，最终控制和杀伤肿瘤细胞。由于肿瘤免疫治疗作用的是免疫系统本身，所以理论上来说，它可作用于不同肿瘤治疗。

免疫检查点：特异性免疫治疗的基础

"打仗的时候，往往会在边界设置哨卡点，检查点。有敌人进入，他就能查到，把他们抓起来。一旦哨卡点产生问题，敌人进来我们不认识，哨卡点认为这是自己人，把他们放进来了，就导致癌症产生。"陆舜教授用了一个形象的比喻来解释免疫检查点的理论。这是国际上最新的肿瘤免疫治疗研究的理论基础。

理论上说，人生活在大自然的环境，不停地受到外界的刺激，物理的、化学的，很容易导致基因突变。为什么大多数人没有得癌症？因为人体本身就有免疫系统，我们有淋巴细胞，有免疫监视的机制。如果有什么变化，免疫系统自动发挥作用，把"外来的东西"干掉。而肿瘤病人这个机制产生了免疫耐受。

陆舜教授指出："由于免疫应答出了问题，把敌人认为是我们自己的人，或者说我的部队产生问题了，我不能抗击敌人，这个时候免疫机制产生问题了。我们现在的科学研究发现免疫细胞有免疫检查点，现在已知的有20几个。我们已经在其中2个检查点找到了相应的药物，可以把产生耐受的机制打断，能够使它再恢复这个功能。把重新使我有战斗力去抗击。免疫细胞重新被激活，这就是我们现在特异性免疫治疗的基础。"这和有些医院打着所谓"免疫治疗"的招牌来"包治百病"不同，陆舜教授指出，在实体肿瘤中，只有特异性的免疫治疗才能真正使患者得到生存的获益。

免疫治疗：20%鳞癌转移病人有望活过10年

落实到具体疾病，陆舜教授告诉记者，特异性免疫治疗首先在实体肿瘤中是在黑色素瘤治疗上取得成功，2011年美国FDA批准了百时美施贵宝ipilimumab（抗CTLA-4单抗）上市，这是全球第一个真正意义上的肿瘤免疫治疗的药物获批上市。

自2013年美国《纽约时报》和《科学》杂志将肿瘤免疫治疗评为"重大突破"以来，肿瘤免疫治疗的热度不断攀升，在包括黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌及结直肠癌在内的几乎所有类型的肿瘤治疗都有令人惊喜的临床进展。随着研究的深入，在肺癌，肠癌，前列腺癌等领域，科学家都成功地找到另外一个免疫应答点，就是PD-1/PD-L1。抗PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。陆舜教授指出，"目前包括百时美施贵宝在内有多家公司研究PD-1/PD-L1抑制剂这类药，有望成为肿瘤治疗的新基石。"

美国FDA于今年3月批准了PD-1抑制剂nivolumab用于治疗在经含铂二联化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状细胞非小细胞肺癌，  又于10月10日批准了nivolumab用于二线非鳞状细胞非小细胞肺癌的适应症。目前在肺癌和黑色素瘤等领域都有一些药物被美国FDA、日本、欧盟等相继批准。Nivolumab治疗非小细胞肺癌的3期临床研究将于今年在中国开展，这使得中国患者离获得国际最新肿瘤免疫治疗的日子越来越近了。

"就肺癌而言，被批准的药物是在治疗转移性鳞状细胞非小细胞肺癌方面。"陆舜教授告诉记者，"免疫治疗一旦有效，持续时间很长。这是目前我们所有的现代治疗所达不到的，一旦产生效果，将会有20%的人活过10年。而活过10年对一个转移性肿瘤患者来讲，是非常了不起的事情。"

内容源：http://news.bioon.com/article/6673614.html

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2013年回顾：癌症免疫治疗药物加速崛起2014-1-6 作者：佚名   来源：生物探索 我要评论1
Tags: 癌症免疫治疗  
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2013年主要的药物研发事件毫无疑问是新一代癌症免疫治疗药物的崛起，这一话题主导了6月份的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会。

百时美施贵宝旗下2011年获批的伊匹单抗在黑色素瘤方面已提供了大量的疗效证据，但令ASCO与会者惊呼并已快速进入3期临床研究的PD-1/PD-L1抗体似乎明显地更胜一筹。

百时美施贵宝伊匹单抗与Nivolumab的合并用药在早期黑色素瘤临床试验中显示有成功的希望，而默沙东旗下试验性抗PD-1抗体早期试验数据显示其能够将患者的黑色素瘤缩小。

PD-1/PD-L1抗体后期试验数据将会在2014年和2015年开始发布，因受到ASCO上发布的令人印象深刻的早期数据的影响，很多观点一致认为这些产品将成为新的癌症治疗模式的中坚。

百时美施贵宝2009年对Medarex的收购可能已成为癌症免疫治疗药物市场最重要的一次收购。相比之下，最近的试验数据暗示，默沙东或许会拥有最好的PD-1/PD-L1产品，但该公司在肿瘤药物市场的经验最少，并且最近几年其研发业绩也已被削弱。

Sanford C. Bernstein分析师Tim Anderson最近指出默沙东通过两项收购获得其PD-L1产品MK-3475，即2009年默沙东收购先灵葆雅，而先灵葆雅于2007年通过收购Organon而获得MK-3475，但在两次收购中MK-3475并未做为一个关键资产。

对阿斯利康来说，其癌症免疫治疗产品研发线虽处于早期，但在过去几年发展却非常迅速，

罗氏最近已宣布其PD-L1进入首批3期临床试验，其在癌症抗体及个体化药物方面的市场领先地位也明显使其实力得到增强，在免疫-肿瘤学竞赛中，抗体及个体化药物对罗氏塑造业绩可能会发挥不可或缺的作用。

随着更多预期数据的发布，2014年的ASCO上癌症免疫治疗药物仍将成为一个焦点。

内容源：http://www.biodiscover.com/group/topic/6025.html

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免疫肿瘤药物概述与发展2015-6-6 作者：王守业   来源：科学网 我要评论2
Tags: 免疫  肿瘤  
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肿瘤免疫治疗是当今全球药物研发领域最大的热门，主要分为三大领域，其中之一就是免疫检查点抑制/封锁。免疫检验点抗体是通过抑制病人T细胞上的关键免疫检查点蛋白来激活自身免疫系统中的T细胞，从而消灭肿瘤细胞。所以，免疫检验点抗体就相当于将T细胞的“闸门”给打开了。免疫检验点抗体是当前国际单克隆抗体药物研发的大热门。靶向免疫检验点抗体的靶点目前已有报道的至少有7个，即：

• CTLA4（cytotoxicT-lymphocyte-associated antigen 4，细胞毒T淋巴细胞相关抗原4）
• PD-1(programmed cell death protein 1，程序性细胞死亡蛋白1)
• PD-L1(PD-1 ligand, 程序性死亡配体-1)
• LAG3（lymphocyte activation gene 3，淋巴细胞激活基因3）
• B7-H3
• B7-H4
• TIM3，(T-cell membrane protein3，T细胞膜蛋白3)
  
  

一年一度的美国临床肿瘤学会会议 (ASCO)本周二刚在芝加哥落幕。据统计，PD-1/PD-L1是本次会议数千篇会议摘要中最火的关键词，风头已然盖过了此前最火的HER2。另外，此前也有CTLA4靶点药物Ipilimumab上市，未来其它靶点药物上市，也将成为亮点。

在上述提及的７个靶向免疫检验点的抗体靶点中，靶向CTLA4的单克隆抗体已由百时美施贵宝（下称施贵宝）公司开发成功(即Ipilimumab，商品名为 Yervoy），2011年被FDA批准上市用于治疗黑色素瘤。而靶向PD-1的单克隆抗体药由于和Yervoy相比，副作用更小、临床效果更优，近几年迅速成为全球新药研发热点。

但是，也有研究发现，两种不同靶点药物联合作用，可能有更好的治疗效果（NEJM：Nivolumab联合Ipilimumab用于晚期黑素瘤疗效优于单药治疗 ）。

肿瘤免疫治疗被认为是继手术、放疗、化疗和靶向治疗后又一革命性治疗方式。目前免疫治疗，尤其是靶向PD-1的单克隆抗体药的最新前沿有下述几大特点。

1）两家公司：目前，在免疫治疗领域最领先的两家公司是施贵宝和默沙东，位于第二梯队的也有两家公司，他们是罗氏和阿斯利康，都是国际上实力雄厚的大公司。如果论PD-1单抗药的研发进展，我国的百济可以算作第三梯队，而在此领域，百济无疑是国内公司的领先者；

2）两个药（仅指靶向PD-1单抗药）：施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda都已获批上市（百时美免疫组合Opdivo+Yervoy一线治疗黑色素瘤获巨大成功）（FDA提前三个月批准施贵宝PD-1抑制剂Nivolumab(Opdivo)，与Keytruda同价）；

3）两个国家：这两个药只在两个国家获批——日本和美国；

4）两个适应症：Opdivo获批两个适应症：黑色素瘤和肺癌；Keytruda只在美国获批且只有一个适应症：黑色素瘤。另外需要强调的是，全球获批上市的靶向免疫检验点的单抗药总共只有上述3个，其中施贵宝一家就占了两个（即：Yervoy + Opdivo）（默沙东免疫疗法Keytruda黑色素瘤一线治疗击败百时美Yervoy）。

制药领域有一种所谓的“Pick the Winner”研发策略，这一策略在上述Opdivo和Keytruda两个药上表现得淋漓尽致：施贵宝的Opdivo目前有近90个临床试验正在进行，用于实验超过20种癌症，默沙东的Keytruda更是有上百个研究。显而易见，两家公司针对同一个靶点的抗体药都蛮“拼”的，相信这两种药会有更多的适应症获批。

另外，上述施贵宝和默沙东正在进行的近两百个临床试验中，有相当比例是组合疗法（即Yervoy/Opdivo/Keytruda联用，或与其它药物尤其是靶向化学药联用）。本周一从施贵宝传来好消息：Yervoy + Opdivo组合用于一线治疗晚期黑色素瘤的补充生物制剂许可申请(sBLA)已获FDA接受并开始审查。由于临床试验结果该组合疗法远优于Yervoy单用，该组合疗法还获得了FDA优先审查资格。这是免疫肿瘤领域首个组合疗法的sBLA申请，具有里程碑意义，预计在今年9月30日会获批上市（批准应该是没有悬念的）。

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PD-1 抗体临床研究结果汇总2015-5-7 作者：佚名   来源：生物探索 我要评论4
Tags: PD-1  临床研究  抗体  
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PD-1程序性死亡受体是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病，所以PD-1是我们人体的一道护身符。

肿瘤细胞所具有的逃避免疫系统的能力，是通过在其表面产生的程序性死亡配体（PD-L1）结合到T细胞的PD-1蛋白上实现的。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制而不能发现肿瘤以至于不能向免疫系统发出需要攻击肿瘤和杀伤肿瘤细胞的治疗。PD-1抗体是针对PD-1或者PD-L1的一种抗体蛋白，使得前两种蛋白不能发生结合，阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

关于PD-1抗体的临床疗效，目前已有的结果包括：PD-1抗体能控制 50%皮肤癌的癌症进展，治愈10%左右的皮肤癌病人；也能控制24%具有顽固非小细胞肺癌的病人。百时美施贵宝最新的临床试验显示他们的PD-1单抗nivolumab [Opdivo] 能使41%的患者存活超过一年。

最新的研究结果包括：

1. MPDL3280A可使转移性三阴乳腺癌长期缓解

在2015AACR年会上，约翰霍普金斯基梅尔癌症中心(Kimmel Cancer Center)的肿瘤内科学副教授 Leisha A. Emens, MD, PhD做出的报道指出，MPDL3280A这一具有抗PD-L1作用的单克隆抗体，在晚期三阴性乳腺癌中表现出了持久的疗效。乳腺癌是威胁我国女性健康的头号恶性肿瘤，其中转移性三阴乳腺癌是出了名的难治，而且在接受化疗的患者中，长期缓解是很难获得的。MPDL3280A的疗效无疑为肿瘤患者带来了新的希望。这项研究共纳入54名转移性三阴性乳腺癌受试者，每三周接受一次MPDL3280A注射。在所有21个可评估疗效的受试者中，免疫细胞的PD-L1水平达到或超过5%。总体有效率为19%(95%CI：5%-42%)，24周无进展生存为27%(95%CI：7%-47%)。其中，完全缓解两例，部分缓解两例。更让人惊喜的是，这里面有3个患者在停药之后仍然维持了缓解。受试者的目标病灶缩小，但其他地方出现了新的病灶。然而这些新病灶最终还是对治疗表现了应答。在54个可评估安全性的受试者中，MPDL3280A耐受良好。乏力、恶心、发热、食欲下降、虚弱是最常见的治疗相关不良事件。11%的受试者出现了3级治疗相关不良事件，仅有1例出现4级肺炎。2例死亡原因正在调查当中。

2．Keytruda治疗恶性胸膜间皮瘤疾病控制率高达76%

根据默沙东公布的Keytruda（pembrolizumab）治疗实体瘤的一项Ib期KEYNOTE-028研究数据，Keytruda治疗在25例胸膜间皮瘤（pleuralmesothelioma，PM）患者中取得了28%的总缓解率（ORR），并有48%的患者病情稳定，疾病控制率达到了76%。在分析数据时，有40%（n=10/25）的患者仍然在接受治疗。该研究中，不良事件与以往报道的Keytruda安全性数据一致。治疗相关的最常见不良事件（发生于≥20%患者）包括疲劳（24%）、恶心（24%）。研究中未发生治疗相关不良事件的停药，也没有发生治疗相关的死亡事件。胸膜间皮瘤（PM）是一种原发于胸膜间皮的罕见、侵袭性、恶性肿瘤，治疗选择极其有限。外科手术是该病的主要治疗方法，术后辅助放疗能控制肿瘤的局部复发，并延长生存期。

3. Keytruda和Opdvio治疗血癌的潜力

对当前任何已获批药物均无治疗反应的晚期霍奇金淋巴瘤（HL）患者，接受默沙东Keytruda和百时美Opdvio治疗后，能够达到完全缓解。该研究发现表明PD-1/PD-L1检查点抑制剂可以调动患者自身的免疫系统来识别并杀死某些类型的血癌细胞。Adcetris是目前唯一批准用于晚期霍奇金淋巴瘤治疗药物，但默沙东的Ib期临床研究纳入的29例难治霍奇金淋巴瘤（HL）患者在治疗后出现了病情复发。同时，这些患者中有20例患者此前经干细胞移植治疗失败，其余9例患者无资格或拒绝干细胞移植。数据显示，经Keytruda治疗24周后，总缓解率为66%（n=19/29），6例实现完全缓解（n=6/29，21%），其余13例实现部分缓解。在数据分析时，这19例患者中有17例仍然对Keytruda治疗有响应，平均缓解持续时间尚未获得。所有29例患者中，27例对Keytruda治疗表现出一定水平的响应或肿瘤缩小。而百时美的Ib期临床研究，则纳入了23例复发/难治霍奇金淋巴瘤（HL）患者（有87%的患者既往经超过3种疗法治疗失败，包括干细胞移植和Adcetris）。数据显示，经Opdivo治疗后平均随访40周，总缓解率为87%（n=20/23），完全缓解率为17%（n=4/23）。

4. 与Ipilimumab相比，Keytruda可以提高晚期黑色素瘤的整体生存率和无进展生存率

2015年4月19日发表在新英格兰医学杂志上的一项三期KEYNOTE-006临床试验，发现了Keytruda优于Ipilimumab的治疗效果。这项研究纳入了来自16个国家的834名患者，这些患者每两周（N=279）、每三周（N=277）进行接受一次Keytruda（N=279）或Ipilimumab（N=278）治疗。三组治疗患者之间年龄、性别、ECOG表现状态、升高的乳酸脱氢酶、转移情况、PD-L1阳性状态、BRAF V600E突变情况、脑转移、之前系统治疗情况之间都是匹配的。中位随访时间是7.9个月，平均暴露时间是164天（两周组）、151天（三周组）和50天（Ipilimumab组）。Keytruda治疗最常见的不良反应是：疲劳 (两周组，20.9%；三周组，19.1%), 腹泻 (16.9% vs. 14.4%), 脸红(14.7% vs. 13.4%), 和瘙痒 (14.4% vs. 14.1%). Ipilimumab治疗最常见的不良反应是瘙痒(25.4%), 腹泻(22.7%), 和疲劳 (15.2%)。

内容源：http://www.biodiscover.com/news/research/118747.html

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FDA受理PD-1免疫疗法Keytruda治疗晚期非小细胞肺癌的申请2016-3-8 作者：佚名   来源：不详 我要评论1
Tags: 默沙东  Keytruda  非小细胞肺癌  
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美国制药巨头默沙东（Merck & Co）在研PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）近日在美国监管方面传来喜讯，FDA已受理Keytruda治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的补充生物制品许可（sBLA）。此次sBLA的提交，是基于一项关键性II/III期临床研究KEYNOTE-010的数据，该研究在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，首次采用基于PD-L1表达状态的前瞻性测定方法，评估了Keytruda相对化疗的潜力。研究结果显示，在任意PD-L1表达水平（≥1%）的NSCLC患者中，与化疗相比，Keytruda显著延长了总生存期（OS）。该研究的数据已发表于2015年12月的《柳叶刀》（Lancet）(Lancet：Pembrolizumab能够显著延长PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌患者的生存期)。

肺癌方面，此前Keytruda已于2015年10月获FDA加速批准，用于经FDA批准的一款伴随诊断试剂盒证实为PD-L1表达阳性且接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，该批准是基于肿瘤缓解率和缓解持续时间。关键性II/III期临床研究KEYNOTE-010的数据，将支持Keytruda的完全批准。

当前，PD-1/PD-L1免疫竞赛异常激烈，市场峰值高达350亿美元，该领域的佼佼者包括默沙东、百时美施贵宝、罗氏、阿斯利康。此次竞赛中，百时美PD-1免疫疗法Opdivo遥遥领先，默沙东PD-1免疫疗法Keytruda则紧跟其后，而罗氏的PD-L1免疫疗法atezolizumab和阿斯利康的PD-L1免疫疗法durvalumab（MEDI4736）尚未收获任何适应症。据医药市场调研机构EvaluatePharma预测，Opdivo将成为PD-1/PD-L1领域最成功的免疫疗法，2020年销售额将达到88亿美元，而Keytruda也将达到55亿美元，罗氏atezolizumab峰值仅为20亿美元。

PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。目前，各大巨头正在火速推进各自的临床项目，调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。

KEYNOTE-010研究：

KEYNOTE-010研究涉及1034例表达PD-L1（肿瘤比例评分TPS≥1%）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。研究中，与多西他赛化疗组（n=343）相比，FDA批准的Keytruda剂量组（2mg/kg，每三周一次，n=345）和一种实验性剂量组（10mg/kg，每三周一次，n=346）具有相似的结果。PD-L1表达状态采用安捷伦旗下Dako北美公司开发的免疫组织化学伴随诊断试剂盒PD-L1 IHC 22C3 PharmDX进行评估。来自KEYNOTE-010研究的发现，是基于最终研究分析。中位随访时间为13.1个月（IQR，8.6个月-17.7个月）。

总生存（OS）数据：

在整个研究人群（所有PD-L1表达水平）中，与多西他赛化疗组相比，Keytruda 2种剂量治疗组总生存期（OS）均显著延长。具体为，Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组OS提高29%（HR 0.71, P=0.0008; 95% CI, 0.58-0.88），预计的一年总存活率为43.2%，中位OS为10.4个月（95% CI, 9.4-11.9）；10mg/ke每三周一次剂量组OS提高39%（HR 0.61, P<0.0001; 95% CI, 0.49-0.75），预计的一年总存活率为52.3%，中位OS为12.7个月（95% CI, 10.0-17.3）；多西他赛治疗组预计的一年总存活率为34.6%，中位OS为8.5个月（95% CI, 7.5-9.8）。

在PD-L1表达水平较高（TPS≥50%）的患者中，Keytruda 2个剂量组均优越于多西他赛化疗组。具体为，与多西他赛治疗组相比，Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组OS提高46%（HR 0.54, P=0.0002; 95% CI, 0.38-0.77），中位OS为14.9个月（95% CI, 10.4-未达到）；10mg/ke每三周一次剂量组OS提高50%（HR 0.50, P<0.0001; 95% CI, 0.36-0.70），中位OS为17.3个月（95% CI, 11.8-未达到）；多西他赛治疗组中位OS为8.2个月（95% CI, 6.4-10.7）。

无进展生存（PFS）数据：

在整个研究人群（所有PD-L1表达水平）中，与多西他赛化疗组相比，Keytruda 2种剂量治疗组无进展生存（PFS）均得到延长，但数据无统计学显著差异（2mg/kg:HR 0.88 [95% CI, 0.74-1.05，P=0.07]；10 mg/kg:HR 0.79 [95% CI, 0.66-0.94，P=0.004]）。具体为，Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组中位PFS为3.9个月（95% CI, 3.1-4.1）；10mg/ke每三周一次剂量组中位PFS为4.0个月（95% CI, 2.7-4.3）；多西他赛治疗组中位PFS为4.0个月（95% CI, 3.1-4.2）。

在PD-L1表达水平较高（TPS≥50%）的患者中，与多西他赛化疗组相比，Keytruda 2种剂量治疗组无进展生存期（PFS）均得到统计学意义的显著延长（2mg/kg:HR 0.59 [95% CI, 0.44-0.78, P=0.0001]；10 mg/kg:HR 0.59 [95% CI, 0.45-0.78, P<0.0001]）。具体为，Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组中位PFS为5.0个月（95% CI, 4.0-6.5）；10mg/ke每三周一次剂量组中位PFS为5.2个月（95% CI, 4.1-8.1）；多西他赛治疗组中位PFS为4.1个月（95% CI, 3.6-4.3）。

研究中，Keytruda的安全性与以往在晚期肺癌群体中开展的Keytruda临床研究的安全性一致。关于该项研究，之前美国耶鲁大学癌症中心医学肿瘤学首席Roy Herbst医师评论道，这是一个激动人心的时刻，与Keytruda相关的诸如KEYNOTE-010的研究为更好地了解如何给每个病人对症下药铺平了道路。这些研究结果表明，Keytruda为PD-L1表达阳性的晚期肺癌群体提供了优越的总生存利益，并支持了Keytruda在肺癌临床治疗中的潜力。

原始出处：FDA Accepts Supplemental Biologics License Application (sBLA) for KEYTRUDA? (pembrolizumab) in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer

内容源：http://news.bioon.com/article/6679564.html

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从专业医疗技术角度解读百度与年轻人魏则西之死2016-5-1 作者：MedSci   来源：MedSci 我要评论1
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故事过程——

一名罹患滑膜肉瘤这种罕见的癌症的患者魏则西，因为轻信百度搜索的结果，选择了北京一家部队医院的“号称与美国斯坦福大学合作的肿瘤生物免疫疗法”，最终去世。他在知乎上一段留言引发深思与公众讨论。他回答的这个问题是“你认为人性最大的‘恶’是什么？详细也可以看这里：魏则西事件始末！百度 莆田系被严重质疑！

网友有槽(Dr-Venting)深度揭示百度竞价与部队医院的DC-CIK细胞治疗的黑幕，具体细节，大家可以从网络上搜索得到。

有槽(Dr-Venting)最终结论：

（1）魏则西去的这家医院，是北京武警二院肿瘤生物中心，所接受的是DC-CIK细胞免疫治疗，这是种已经被国外淘汰、但在中国非常红火的肿瘤免疫治疗

（2）首先要确认的是，生物免疫、免疫细胞疗法并不是“假”疗法，在世界多家医院和科研机构都有相关临床研究。治疗过程中，医生通过抽取患者的免疫细胞，在体外扩增和加工，并重新输回患者体内，从而达到提高患者免疫能力，抑制或预防肿瘤生长的目的。

（3）北京这家号称与斯坦福医学院合作，实际上子虚乌有！

（4）百度是重要的罪魁！

（5）这家部队医院的细胞治疗科室背后实际上是莆田人在控制，还可能控制了很多相关的医院科室。

怎样远离问题医院？

首先，凡事不要问百度，凡事不要问百度，凡事不要问百度。原因不再解释。

第二，谨慎对待部队医院。部队医院大量赢利科室被莆田系承包的问题已经说了无数次，男科、妇科、不孕不育、皮肤性病、中医这些科室是重灾区，但我也没想到，连肿瘤病人的钱他们也要赚，肿瘤病人的命他们也要榨。

关于免疫细胞治疗和肿瘤免疫治疗的真实状况

肿瘤是十分难以治疗的疾病，尤其是罕见的恶性肿瘤，更是缺乏有效治疗方案。实际上，肿瘤免疫治疗，经历了近一个世纪的波折。从最早上世纪50年代以前，大家寄予厚望，希望通过激发自身免疫细胞的能力，达到消灭肿瘤的目的（包括通过细菌感染，或注射某些药物激发机体免疫功能等）。最终各方面努力，都是无疾而终（仅在极少数肿瘤中获得小的进展）(250年来人类抗击癌症的里程碑式进展（1775-2015）)。

在上世纪80-90年代，基于免疫细胞的过继免疫策略成为新的思路，通过体外将免疫细胞进行处理，以诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞，进而进行治疗。欧美率先进行了相关探索，最终依然令人失望(癌症小百科：历史，现状和未来点点滴滴)。

但这一波浪潮中，在中国是2005年以后兴起的，在传统CIK基础上进行一定的优化与改进，以及希望通过肿瘤细胞免疫形成具有“疫苗”能力的DC疫苗等角度，希望提高对肿瘤的杀伤作用。在中国以CIK和DC研究为主，在日本以NK细胞研究为主，而在欧美基本已放弃类似的研究。确实在这里查询：https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=DC-CIK，几乎所有的DC-CIK临床试验都来自中国学者，暂时在临床上看不到确切疗效的技术，直接上临床还是值得商榷的，还应该在基础科研方面多下工夫，有重大突破后再上临床更为合适。

然而，肿瘤免疫治疗，在西方真正的转折点是2000年，在经历一系列失望后，以CTLA4和PD-1两个靶点的免疫治疗，让人类看到战胜肿瘤新的曙光！在经历一系列关键研发后，几家欧美大药厂研发出相关药物，在某些免疫敏感的肿瘤，如黑色素瘤取得了突破性疗效（重磅! 美国前总统卡特脑部癌细胞消失，让世界再次聚焦PD-1/PD-L1重磅炸弹！）！药物很快在欧美上市（也很快在中国上市），这一过程被国际肿瘤界称为“三十年磨一剑”，终于经历无数失败后，结成正果。而且，目前也在乳腺癌，肺癌等中也取得不错的效果（SABCS 2015：PD-L1免疫治疗在三阴乳腺癌（TNBC）治疗中显示潜力（JAVELIN研究））。这是肿瘤界最近十年最令人兴奋的发现。

这也让免疫治疗肿瘤看到新的可能。在CIK和DC治疗肿瘤陷入困境后，又一种新的基于细胞的免疫治疗横空出世---CAR-T治疗方法。在短短几年便经历数代，不断改进，目前在黑色素瘤，血液肿瘤中都取得令人吃惊的疗效！虽然，目前中国在CAR-T方面研发稍微落后于美国一些，但是，国内有不少学者快速从传统的CIK和DC中转身进行CAR-T研究，也取得不俗的成绩！在CAR-T在血液肿瘤取得巨大成功后，促使人们思考，能否用于其它实体瘤？这是最近研究的焦点。

当然，除了CAR-T外，TCR-T细胞治疗也可能具有潜力。美国癌症研究所的Steven Rosenberg教授就启动了一项针对晚期滑膜肉瘤和恶性黑色素瘤的新技术临床研究(TCR-T技术)，在公开发表的结果中，招募了18例NY-ESO-1(+)滑膜肉瘤患者，11例对TCRT治疗有反应(Clin Cancer Res. 2015 Mar 1;21(5):1019-27. )。(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01967823)

然而，一系列令人失望后的兴奋和成绩，只能说，肿瘤免疫治疗仍然在路上，还没有普及推广到各种肿瘤！目前只在部分肿瘤中取得不俗的战果，但是能否普遍应用于各种肿瘤中，还有待进一步的证据支持。

对于魏则西，一位专家阐述这样的观点，供大家参考：这是一个不好的例子，表面上是谴责百度、武警二院和莆田系（当然需要谴责），实际上又要引起医患矛盾及对免疫治疗的误解！肿瘤目前为止仍是不治之症，不管是免疫疗法还是其它疗法。固然花了这么多钱没有治好让人感到惋惜，但换了别的治疗，也同样挽救不了生命。免疫疗法从来就不是治疗癌症的一线疗法，但对缓解病情，减轻其它治疗带来的副作用，改善病人生存质量还是有明显作用的（切不说目前开展的一些新技术）。就文中提到的DC-CIK本身，关键问题还在于免疫细胞的质量与数量，适应症的选择。就这个病例而言，也许免疫治疗不是最好的选择，或者我更怀疑是免疫细胞的质量问题。但任何治疗，尤其是癌症的治疗都不是百分之百有效，不能等治疗失败后反过来抱怨或指责！百度的竞价排名是个恶瘤，利益驱动结果。但纵观目前各行各业哪个不是利益驱动？一味谴责百度，不如自己自律！那个公司是否真正采用美国技术文章中很明确，其实是照抄美国技术，但抄的怎样就不知了。美国也不是不用DC-CIK，而是有了更好的代替，如CAR-T，NK等。但并不是DC-CIK不好，如果有“好”抗原负载，也应该不错。将来也许会有更好的进展。媒体上所谓”谋财不害命”或“谋财害命”都是哗众取宠，不是认真的态度。这件事百度要改，医院要吸取教训，但不能由此而阻碍免疫治疗技术的发展。另外，由此引申的思考，多少肿瘤患者由各种治疗而死亡？多少患者由不正规的私人医生治疗或验方、秘方治疗而死亡？我就不赞成目前流行的广告，没有买卖就没有伤害，不从源头上制止犯罪，而怪罪于交易的人们，于这个事件又何其相似也？＂

当然，上述观点也只是一家之言，至少目前DC-CIK还没有令人信服的技术突破，在当前CAR-T技术有明显突破时，确实需要更换和升级新的技术。当然，如果作为基础研究实验，仍然可以探索DC-CIK技术，也许在将来技术革新后，才能真正发挥作用。

但是，作为专业医疗技术，如何正确看待这些医疗新技术呢？是一棍子打死，还是任凭混乱下去？对于已淘汰的技术，以及极富有潜力的新技术，应该用不同的眼光对待。如果任凭媒体全面批驳细胞免疫治疗，这样相当于泼脏水连孩子一起扔掉。

梅斯医学认为，我们应该呼吁：

（1）在DC-CIK技术没有明确突破之前，不应该直接、过快用于临床

（2）已被验证的新的细胞治疗技术，如CAR-T要大力发展，对于有潜力的TCR-T，CAR-NK，taNK要加大研发力度

（3）不管什么新技术应用于临床，患者应该有充分地知情同意，应该明确用科学证据告诉患者，而不能夸大效果！哪怕是当下最牛的PD-1/PD-L1和CAR-T治疗，即使在血液肿瘤，黑色素瘤中，仍然有相当多的患者疗效不佳。医学技术没有终点，只有不断改进，这就是科学！

（4）应该规范免疫细胞治疗市场，让骗子退出，让优秀的技术应用于患者，改善患者生存质量！

小结：

肿瘤免疫治疗，包括小分子免疫药物，大分子单抗，以及肿瘤细胞治疗（以CAR-T和CAR-NK为代表），都是未来肿瘤免疫治疗的希望，需要大力研究与发展。对于DC-CIK这些被临床上暂时证明并没有确切疗效的技术，应该只进行科学研究（动物实验层面），而不应该直接上临床。

当然，千言万语一句话：科学就是科学，骗子太多的时代，各位在睁大眼睛！

附1：免疫治疗大事记（当然，这些大事中，与CIK无关,内容来自网友的整理）

免疫疗法大事纪：1992年，美国FDA正式通过将生物免疫疗法视为癌症基本疗法之一的议题，该疗法在美国临床得到广泛应用。

2000年，美国Yamazaki 博士等人在《柳叶刀》杂志报道了生物免疫疗法治疗肝癌的临床试验结果，结果显示该技术能够有效预防肿瘤的转移和复发。

2008年第358期《新英格兰医学杂志》，刊登美国MD安德森癌症中心对一名52岁男性恶性黑色素瘤患者在进行免疫治疗的报道。免疫治疗前，其肿瘤复发并伴随转移，并对高剂量α-干扰素、4周期的高剂量白介素-2及局部切除的治疗方式无效。后给予患者体外扩增并回输特异性CD4+ T细胞，两个月后患者所有的病灶消失，两年内没有肿瘤的复发。这是医学界首例利用复制免疫细胞的方法成功治愈癌症的个案。不过，后来在各种肿瘤上没有得到很好的再现。

2011年10月，Ralph M. Steinman“发现树突状细胞和其在后天免疫中的作用”获得诺贝尔医学奖，标志着生物免疫治疗成为癌症治疗的新型疗法（2011年诺贝尔生理学或医学奖新鲜出炉）。

2013年，癌症免疫疗法是一种针对人体免疫系统而非直接针对肿瘤的疗法，其已有30多年历史，它治疗的是人体免疫系统而非直接针对肿瘤。Science认为，癌症研究界在2013年经历巨变，因为酝酿了数十年的癌症免疫疗法终于确定了它的潜力，在临床试验中表现出令人鼓舞的效果。2013年Science杂志评选出的年度十大科学突破中，癌症免疫疗法登榜首。以CTLA4和PD-1靶点为代谢的肿瘤免疫治疗药物，取得突破性进展，一系列令人震惊的疗效，让药物快速上市，如PD-1抑制剂Opdivo+Yervoy组合疗法黑色素瘤临床试验效果显著，1/3患者达到5年生存、FDA授予默沙东PD-1免疫疗法Keytruda第4个突破性药物资格：经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）,癌症免疫疗法的研究进展

CAR-T疗法从他2010年进行第一例临床试验开始，就令全世界肿瘤界专家着迷，就是以CAR-T细胞技术为主，诺华公司的CAR-T疗法或2017年获批，CAR-T在血液肿瘤等方面取得令人吃惊的效果。JCI：CAR-T细胞治疗对复发或难治性急性B淋巴细胞白血病有神奇效果！

在第37-39届美国临床肿瘤学会(ASCO)，专家指出“肿瘤生物免疫疗法成为最令人瞩目、最鼓舞人心的焦点，将成为21世纪人类攻克癌症具有战略意义的一个重要方面。”(ASCO 2015：年度“颁奖盛典”)

附2：中国有关细胞治疗和肿瘤免疫治疗大事记,(内容来自网友的整理）

2009年3月，中国卫生部颁布的《医疗技术临床应用管理办法》中，将“自体免疫细胞治疗技术”纳入第三类技术进行管理，同时通过审批的医疗机构可开展临床应用。

2011年4月，CCTV《新闻联播》对生物免疫治疗技术进行了报道，指出生物免疫疗法治疗肿瘤取得重点突破，早期癌症三分之一可治愈。

MedSci注：这有明显的夸张！例如2008中国十大科技骗局：体细胞治疗乙肝，当年也是上了CCTV的哦。

2012年3月6日，中国卫生部正式将生物免疫治疗癌症纳入技术管理办法中。

2012年4月15日，中国政府正式将治疗技术生物细胞免疫入医保，标志着生物免疫疗法正式进入国内医疗保障体系。

第7届中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)上，专家指出“肿瘤生物免疫疗法成为最令人瞩目、最鼓舞人心的焦点，将成为21世纪人类攻克癌症具有战略意义的一个重要方面。”我国知名医学专家郝希山院士在业内会议上也特别指出：生物治疗通过调动人类自身机体的防御机制，可抑制肿瘤生长，实现患者自身机体的“自主抗癌”，有望达到完全消灭癌细胞并根治癌症的目的，将成为未来癌症治疗的一个主要方向!

截至2016年5月1日，在全球公布的74个有关CAR-T的临床试验中（Clinicaltrials数据），中国大陆占34个，接近美国（35个）！在CAR-T的研究中，中国人这次没有落伍（数据见：https://clinicaltrials.gov/ct2/results/map?term=CAR-T）。不过，在PD-1的临床试验中，全球共有243项临床试验，但大中华区（不含日本）为32项，但是中国大陆仅5项，与美国的166项相比，落后太多，也比不上韩国（14项）以及中国台湾省（11项），这也与这些划时代药物都是欧美大药厂研发的结果

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Nature Review：肿瘤免疫治疗新靶点——NK细胞

日期: 2016年01月05日

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20世纪70年代开始，自然杀伤（Natural Killer,NK）细胞既开始进入人们的视线，然而，近40年来，利用NK细胞进行抗肿瘤的治疗的研究却一直没有亮点突破，疗效亦无定论。随着免疫卡控点抑制剂和CAR-T技术等问世，NK细胞能否寻找到新的契机呢？近日Nature Reviews的文章介绍了NK细胞抗肿瘤治疗的新希望。

NK细胞简介

NK细胞是一群不同于T、B淋巴细胞的大颗粒淋巴细胞。其主要来源于骨髓CD34＋的淋巴细胞，具有1.识别与溶解肿瘤细胞和病毒感染细胞；2.产生免疫调节性细胞因子两大主要功能，是人体抗感染和防止细胞恶性转化的重要免疫调节细胞。一般将人体内CD3－CD56＋淋巴细胞认定为NK细胞，根据细胞上CD56分子表达密度的差异，将NK细胞分为CD56dim和CD56bright两个亚群。CD56dim占NK细胞90％以上，主要为细胞毒作用，表达中度亲和力的IL－2受体（IL－2R），具有更强的杀伤活性；CD56bright可产生大量细胞因子，主要起免疫调节作用，高表达IL－2R。

NK细胞的活化机制

NK细胞的 “动态平衡”状态受细胞表面多种受体蛋白的调控，简言之，分为2类：杀伤细胞活化受体（KAR）和杀伤细胞抑制受体（KIR）。正常情况下，KAR与自身细胞上多糖类抗原结合产生活化信号，同时KIR与MHCI类分子结合，产生抑制信号且占主导地位，以保证自身组织细胞不被破坏（图1a）；当细胞表面MHC I类分子发生改变或减少缺失，影响与KIR结合，不能产生抑制性信号，NK则活化，产生杀伤效应（图1b）；肿瘤细胞亦可通过过表达表面抗原与KAR结合，此时活化信号超过抑制信号，继而激活NK细胞（图1c）；此外，NK细胞还表达IgG1和IgG3的低亲和力受体FcγRIII（CD16），可与肿瘤抗原特异性抗体Fc段结合，介导NK细胞识别并杀伤被抗体包被的肿瘤细胞，亦称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody dependentcell-mediated cytotoxicity, ADCC）（图1d）。

图1. NK细胞功能示意图

NK细胞表面受体

NK细胞识别自我与非我并不需要体细胞基因重排产生识别不同抗原的克隆，而是表达多种受体执行功能。NK细胞受体主要包括免疫球蛋白超家族（如KIR），C型凝集素家族如NKG2受体，天然细胞毒性受体（NCR）：NKp46、NKp44和NKp30，下表例举主要的受体及其调节功能：


NK细胞作用机制

目前认为NK细胞主要通过以下途径发挥杀伤作用：1.NK细胞直接通过胞吐作用释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒，活化caspase途径诱导靶细胞凋亡；2.活化NK细胞表达Fas（CD95）配体和TRAIL（TNF related apoptosisinducing ligand）分子，诱导CD95+靶细胞和TRAIL受体阳性的靶细胞通过内源酶的级联反应发生凋亡；3.细胞因子介导的杀伤作用，NK细胞能合成和分泌多种细胞因子，如IFNγ、TNFα、IL1、IL5、IL8、IL10和GCSF；4. ADCC作用。

肿瘤细胞如何逃逸NK细胞攻击

图2. 肿瘤细胞逃逸NK细胞机制

如图2所示，肿瘤细胞主要通过一下途径逃逸NK细胞攻击：a.血小板包被肿瘤细胞，并释放TGF-β等免疫抑制因子，表达GITR配体与KIR结合或下调KAR，抑制NK细胞激活；b.肿瘤细胞分泌免疫调节分子，如PGE2、IDO、TGF-β和IL-10等；c. 肿瘤细胞分泌可溶性NKG2DL，中和NK细胞表面受体；d.肿瘤微环境中基质细胞等分泌免疫抑制因子，表达NKG2DL，下调NK细胞表面受体。

NK细胞与免疫检验点抑制剂

某些激活的NK细胞表达PD1和CTLA4。研究者在多发性骨髓瘤患者体内检测到其NK细胞表达PD1，应用PD1单抗（CT-011）后能修复NK细胞介导的抗肿瘤效应；此外，应用PDL1的IgG1单抗还可能激发NK细胞的ADCC。NK细胞表面KIR类的抑制性受体（KIR2DL1, KIR2DL2 和KIR2DL3）可与MHC I类分子结合，抑制NK细胞活化，体外实验表明，应用IPH2102单抗阻断KIR2DL1-3，可以增加NK细胞的抗肿瘤活性（作用机制图3所示）。在AML和MM的临床I－II期研究已证实anti-KIR的安全性，虽然目前anti-KIR单独应用没有展示出显著的抗肿瘤效应，然而其与CTLA4或PD1抑制剂联用值得期待。

图3. 抗体封闭NK细胞抑制性受体，激活NK细胞

嵌合抗原受体（CAR）技术与NK细胞结合

CRA-T大家都耳熟能详，模仿CAR-T的CAR技术，已研发出CAR-engineeredNK cell（如图4所示），其原理亦是通过在NK细胞表面嵌合肿瘤特异性抗原受体，靶向识别并摧毁肿瘤细胞。体外实验提示，其CAR-engineered NK cell展示出较ADCC更强的细胞毒作用，可能与CAR与肿瘤表面抗原结合较IgG-CD16展示出更强的亲和力,目前CAR-engineered NK cell还处于研发阶段，期待其在体内试验中的疗效。

图4. CAR-engineeredNK cell

双特异性分子联结NK细胞活化受体和肿瘤细胞

如图5所示，以NK细胞表面活化受体CD16和NKG2D为靶点的双特异性分子，可以靶向NK细胞识别并杀伤肿瘤细胞。

图5. 双特异分子联结NK活化受体和肿瘤细胞

以NK细胞为基础的肿瘤免疫治疗

NK细胞在免疫监视中扮演着非常重要的角色，随着对NK细胞的分子特征和功能的进一步探索，开发以NK细胞为基础的靶向免疫治疗可能引发肿瘤免疫治疗的新突破，图6展示了以NK为基础的潜在免疫治疗靶点。

图6. 以NK细胞为基础的肿瘤免疫治疗

结语

在多家巨头纷纷投入CAR-T免疫疗法的同时，以NK细胞为核心的细胞治疗技术公司亦已上市，在概念上，因CAR-engineeredNK cell能敲除NK细胞内抑制性信号通路，似乎更优于CAR-T，是否真如理论所示，我们拭目以待。

参考文献：
NK cells and cancer: you can teach innate cells new tricks