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漫談癌症生物療法開發趨勢與臨床試驗設計

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发表于 2016-5-1 12:56:24 | 显示全部楼层 |阅读模式


編譯: 黃英宜

(原文:Edwards D., Therapy for the Soul, European Biopharmaceutical Review)

癌症生物療法(biologic cancer therapies) 是一種利用自身免疫機制達到抗癌的新型治療方法,透過運用分子生物學和細胞工程技術來提高患者對癌症的免疫性,並補充足夠且功能正常的免疫細胞和相關分子,以激發、增強自身免疫功能,從而達到治療癌症的目的。癌症生物療法的研究正在全球各地積極開展,但精準的臨床試驗設計可說是決定癌症生物治療有無實際臨床應用機會的關鍵。

癌症生物治療可分幾類:

        1. 抗體治療:通過單株抗體(monoclonal antibody)對腫瘤細胞產生殺傷作用。

        2. 抗體衍生物:雙特異性T細胞治療癌症扣合的抗體(Bi-specific T cell engagers, scFv)是與人類IgG1和IgG2同種型的單株抗體用來研究作為抗癌藥物。他們主導免疫系統,提升T 細胞的細胞毒活性(cytotoxic activity),來對抗腫瘤細胞。

        3. 癌症疫苗:癌症疫苗(peptides, DNA 或 腫瘤)的原理是利用疫苗刺激免疫系統中的樹狀細胞(dendritic cell, DC),當樹狀細胞在細胞表面呈現出腫瘤抗原後,除了會直接誘導出細胞毒殺性T淋巴球(Cytotoxic T lymphocyte, CTL),來針對特定的癌細胞進行清除動作,也會刺激輔助型T細胞(Helper T cell, TH cell)分泌細胞激素,間接強化毒殺型T淋巴球對癌細胞的攻擊。

        4. 細胞療法:過繼性T細胞療法(adoptive T cell therapy)是為了增強病人的自我免疫系統,進而抵抗腫瘤,先行在體外產生免疫反應,然後將活化的抗原 T 細胞(antigen specific T cell)植回病人體內。

       5. 嵌合抗原受體傳導T細胞( chimeric antigen receptor transduced T cells):是一種新的腫瘤免疫治療;傳導T細胞分別與抗原、受體的抗體或是配體結合,融合成T細胞受體。

       6. 溶瘤病毒療法 (oncolytic viral therapy):將病毒注入病人的血液,能在不破壞健康人體組織的情況下,穩定甚至縮小癌細胞。

這些生物治療被期望會對疾病產生持續性的良好反應 (prolonged response)。因到目前為止,傳統的細胞毒性癌症治療法從未產生如同生物治療的良性反應。

近年來的生物治療成果令人鼓舞。例如已有調節免疫系統的抗體治療(抗-PD1和 抗-CTLA4 治療)能在患者身上產生超過一年的長期治療效果(2)。此外,過繼性T細胞(adoptive T cell)和嵌合抗原受體傳導T細胞療法(chimeric antigen receptor transduced T cell)亦似乎能產生長期性的病兆緩解功效(remission)(3,4)。不過回顧歷史,生物療法的開發和臨床試驗實際上卻充斥者許多失敗(5,6)。

生物療法自臨床前進入臨床試驗之主要挑戰與風險

對於生物療法而言,即便臨床前實驗資料相當成功,但多數仍未能被成功轉化為臨床上的應用。從臨床前到臨床的轉譯失敗有很多理由,最主要的挑戰和風險包括下列

藥物輸送屏障:淋巴系統其主要功能包括將組織液中過多的水分與蛋白質送入淋巴管以形成淋巴液,在導流送回循環系統中,以維持液體的平衡和血液中蛋白質的濃度。淋巴系統亦能將消化後的脂肪運送至血液中、參與免疫反應、防禦微生物的感染及提供保護的防線。因為腫瘤本身沒有淋巴系統,導致組織中的間質壓力(interstitial pressure)的升高,產生對藥物從血管進入組織的阻礙。而這些因素,限制了生物治療藥物從血管進入腫瘤。病患的血管系統分佈混亂,使得藥物輸送效率不佳。腫瘤缺氧的環境和氧化逆境(oxidative stress)將導致關鍵蛋白減少,如趨化素(chemokines)(注一)、T細胞受體(T cell receptors)及主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex,MHC)(注二)的減少,消減其抗腫瘤活性(7)。此外,缺氧環境也抑制了抗腫瘤的免疫系統。(8)
細胞調控機制複雜:不理解腫瘤生物學會產生臨床試驗的失敗。例如,趨化素(chemokine) (注一)可能會減少,所以在癌症疫苗接種後,會抑制毒性T細胞(cytotoxic T cells)之進入,毒性T細胞是一種殺死癌細胞的T 淋巴細胞。抗體治療也會被影響,因抗體依賴性細胞調控毒殺(antibody dependent cell mediated cytotoxicity)作用機制是依賴著腫瘤內足夠數量的自然殺手(Natural Killer, NK)免疫細胞。
動物模式擇選是否適當:由於生物治療往往只在某動物種類有效。抗體治療未能有效的運作在有些動物模式是因為此動物缺乏對抗體有交叉反應的抗原(cross reacting antigen)。例如,類似人腫瘤抗原CEA(human cancer antigen CEA)的抗原不存在於大鼠(rats)或小鼠(mice)體內(9)。國際協調會議(International Conference on Harmonization(ICH))因次建議應該在兩種相關動物物種中評估癌症藥物及生物治療(10,11)。囓齒類(rodent)動物缺乏 CEA. 因此,任何從囓齒類(rodent)動物所獲得的CEA導向治療之安全資料會產生誤導。如果標靶表達只在測試物種裡,將如何與人體組織交叉反應(human tissue cross-reactivity)比較?若沒有理解到組織分佈及輿標靶類似的蛋白質交叉反應,皆會導致錯誤的安全及有效牲資料,甚至錯誤的應用在臨床設計或資料解釋。
囓齒類(rodent)動物模式療效的價值(例如表達CEA癌細胞腺體(cancer cell line)的裸鼠)(注三),通常用在癌症治療研究中是依賴於假設的作用機制。試問:一個由人來源的抗體(humanised antibody)一定會活化小鼠內的殺手細胞(NK)嗎?人體疫苗在小鼠和人類樹突狀細胞(human dendritic cells)內會被同樣的處理嗎?在動物模式和人類裡調控標靶將造成相同的後果嗎?

選擇適當的動物模式,對於後續的臨床成功極為重要。替代療法或基因轉殖動物(transgenic animal)模式都是可用的。然而,這些模式無法模仿每種臨床情況。因此,這些模式較常在臨床實驗只處於支持角色。於是,研究者應瞭解測試種類和患者的相同抗原是什麼。更重要的是,研究者必須瞭解他們之間的抗原差異,才能讓未來進入人體臨床試驗時,能夠確保其風險管理(risk management)。此外,監管毒理學(Regulatory toxicology)和安全藥理學(safety pharmacology)的研究也應輔以確效研究(efficacy studies),以幫助制定首次投藥劑量(starting dose)和投藥劑量頻率(dosing schedule)。雖然臨床前研究不能解決所有的安全性問題,但考量風險與效益比,通常針對晚期癌症病人進行新療法的臨床試驗設計仍能取得有關單位核准,像歐盟的法制意見也對此認同。

生物療法癌症臨床試驗關鍵議題

英國癌症研究中心(Cancer Research UK)是世界上最大的非政府資助癌症研究慈善機構,支助全球五百間學術研究單位從事基礎、轉譯和臨床研究。藥物開發辦公室(The Drug Development Office (DDO))贊助該慈善機構的1-2A期臨床試驗,而臨床試驗案件多來自學術界和工業界,透過臨床開發合作夥伴(Clinical Development Partnership)計畫(13,14)。在DDO管理的超過100個計畫之中,六個計畫-包括帝盟多膠囊(Temozolamide)和阿比特隆(Abiraterone)藥物已獲得銷售許可(marketing authorization)。除了小分子以外,DDO參與肽和DNA疫苗的生物治療研發,亦參與細胞治療、溶瘤病毒(oncolytic viruses)以及抗體和基礎蛋白質生物治療的發展。下述是DDO認為設計癌症臨床實驗時應該特別注意的議題。

患者群
當設計癌症治療的臨床試驗時,我們必須針對-些會影響預測和療效的重要因素如性別、年齡、或腫瘤標靶表達等事先進行分層 (stratification),以利擇選具有target expressing tumor」的病患族群進行試驗,確認生物療法是否可控制或強化免疫反應。此外,在一個病患的癌症過程之中,也需要決定介入治療的時機,以評估什麼時候介入治療患者才有最佳效果。例如,癌症疫苗在晚期/慢性(residual/indolent)疾病中是最有效果。然而,對於癌症晚期患者進行的臨床試驗所引起之反應 (response)改善,其臨床上的意義是否足以鼓勵廠商繼續發展生物治療產品?

伴隨治療 (Concomitant Therapy)
在理想的情況下,對病患的實驗治療(experimental therapy)應是一個唯一的治療,而沒有別的治療伴隨。這獨立的治療結果不會被別的治療影響結果。  然而針對於如膠質母細胞瘤 (Glioblastoma)此種惡性腦腫瘤就無法使用上述之療法,在這種情況下,實驗性治療將伴隨標準治療(Standard of Care ,SoC)同時進行。但此時即須考量同時使用實驗藥物和處方藥物是否會對實驗藥物產生影響?舉個例子,當患者受癌症疫苗治療時。若同時投以有毒性藥物,則有毒性藥物是否將產生骨髓抑制(Myelosuppression)而致使免疫系統減弱。或者,如果同時併用有毒性藥物及實驗性藥物,是否會刺激抑制調節性T細胞(regulatory T-cells)而加強免疫反應?這些都是在進行伴隨治療臨床試驗時需要考量和觀察的重點。

投藥劑量設計 (Dose Schedule)
施以實驗性治療的頻率應是多少?抗體治療時的劑量設計應該要用藥物動力學(pharmacokinetics)來評估。然而癌症疫苗呢?針對沒有表達很多的腫瘤相關抗原(tumor associated antigen),最佳的治療頻率又是多少才能產生保護性免疫反應 (protective immune response)?這些都是劑量設計時需要評估考量的面向。

反應測量 (Measurement of Response)
由於1-2期臨床試驗的低統計效力(statistical power),Overall Survival(OS)(注四)或其Progression-Free Survival(PFS)(注五) 都不能被視為準確的反應標誌 (response marker)(17),因為從過去許多生物治療的臨床試驗可以發現,即便有足夠統計效力,但相較於標準療法,雖然其Overall Survival確實有改進,但是Progression-Free Survival卻沒有變化(18)。

實體腫瘤的療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)是用來測量實驗治療對實體腫瘤有無效果的標準評價。當疾病惡化已被這標準證實時,病患將被從臨床試驗中撤出,不再繼續參與臨床試驗。標靶治療或活化人體免疫系統的治療,往往會產生對治療的延遲反應。事實上,當治療產生常見假性惡化(pseudoprogression)現象時,病人即有可能被撤出臨床試驗,即使他們正受益於治療,因此當治療利用了活化人體的免疫系統(19),臨床試驗設計者應考慮應用免疫RECIST標準來評估腫瘤惡化。

癌症生物標記經常需要在1-2期臨床試驗中被驗證其作用機轉,例如Ki67、PCNA、CA125等,或機制標誌物 (mechanistic markers)等,即是調節appropriate host pathways的重要生物標記。因此,仔細評估生物標誌物(Biomarker) 是必要的,以確保有足夠的理由來主張它可被應用於治療上。

結論

總之,近年來生物療法被期望能大大改善癌症病人的治療。然而,此治療的複雜性意味著臨床前和臨床科學家們必須密切合作、共同努力才能成功地將這些實體藥物轉譯為臨床開發之用。

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注一 : 趨化素(Chemokine):是由chemoattractant的首碼加上cytokine的字尾而形成的,其主要功能是將白血球吸引到組織受傷處,使白血球發揮抵抗病原菌,吞噬病原菌以及啟動免疫反應和發炎反應。

注二:主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex,MHC):又稱主組織相容性複合基因,是存在於大部分脊椎動物基因組中的一個基因家族,與免疫系統密切相關。存在於細胞表面,是為識別自身而使用的蛋白抗原。與此不符合的細胞或組織,全都視為異物並加以排除。

注三:裸鼠(nude mouse):是一種因遺傳變異(genetic mutation)而導致惡化或不存在胸腺的實驗室小鼠,從而大大減少的T 細胞抑制免疫反應。

注四: Overall Survival : 是臨床試驗常用的評估指標,目的是觀察 從進入臨床試驗到死亡的時間。

注五: Progression-free survival (PFS): 是個臨床試驗的評估指標, 定義的事件包括腫瘤惡化和死亡, 以PFS 為評估指標的臨床試驗, 觀察受試者從進入試驗到腫瘤發生惡化或死亡的時間長度。





References

1. Franks HA, Wang Q and Patel PM, New anticancer immunotherapies, Anticancer Res 32(7): pp2,439-2,453, 2012

2. Lipson EJ et al, Durable cancer regression off-treatment and effective reinduction therapy with an anti-PD-1 antibody, Clin Cancer Res 19(2): pp462-468, 2013

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5. Rao B et al, Clinical outcomes of active specific immunotherapy in advanced colorectal cancer and suspected minimal residual colorectal cancer: a meta-analysis and system review, J Transl Med 9: p17, 2011

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8. Palazon A et al, Molecular pathways: hypoxia response in immune cells fighting or promoting cancer, Clin Cancer Res 18(5): pp1,207-1,213, 2012

9. McCuaig K et al, Expression of the Bgp gene and characterization of mouse colon biliary glycoprotein isoforms, Gene 127(2): pp173-183, 1993

10. Preclinical safety evaluation of biotechology-derived pharmaceuticals, Addendum to ICH: S6(R1), 2009

11. Jones PS and Jones D, New regulatory framework for cancer drug development, Drug Discov Today 17(5-6): pp227-231, 2012

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13. Williams RJ, Walker I and Takle AK, Collaborative approaches to anticancer drug discovery and development: a Cancer Research UK perspective, Drug Discov Today 17(5-6): pp185-187, 2012

14. CRT, Clinical Development Partnership, 2013. Visit: http://clinicalpartnerships.cancerresearchuk.org

15. Gulley JL, Madan RA and Schlom J, Impact of tumor volume on the potential efficacy of therapeutic vaccines, Curr Oncol 18(3): ppe150-157, 2011

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19. Wolchok JD et al, Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria, Clin Cancer Res 15(23): pp7,412-7,420, 2009

20. Hoos A et al, Improved endpoints for cancer immunotherapy trials, J Natl Cancer Inst 102(18): pp1,388-1,397, 2010

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 楼主| 发表于 2016-5-1 13:13:41 | 显示全部楼层



對全球癌症研究的科學家和醫生來說,最令人矚目的行業進展無疑是腫瘤免疫治療。阿斯利康亞洲及新興市場創新醫藥研發副總裁楊青博士用4個多月時間,用文字及手繪圖的形式,對腫瘤免疫治療的發現歷史、思維範式、行業併購等進行了回顧、分析。
作者的話:一個很關鍵、懸而未解的問題是怎樣運用生物標記物依照個性化醫療的原理來挑選最合適接受腫瘤免疫治療的病人。這是從事轉化科學研究的同行們關注的。
在過去的12個月,對我和許多專注癌症研究的同行們是一段激動人心的旅程。 2013年9月,在上海,我們阿斯利康亞洲及新興市場創新醫藥部將公司第一個在中國發現的臨床前候選藥物送入全球腫瘤研發管線上。該項目從啟動到候選藥物投資決定只用了20個月時間。這是我們在中國的創新藥發現工作的一個重要里程碑。 2014年春,我們在英國的腫瘤創新醫藥部的同事們也將針對錶皮生長因子EGFR突變型肺癌的第三代靶向藥物AZD9291推到Ⅲ期臨床試驗階段。當然,對全球癌症研究的科學家和醫生來說,最令人矚目的行業進展無疑是腫瘤免疫治療。
十大科學突破居首
《科學》雜誌將腫瘤免疫治療列為2013年十大科學突破的首位。有關腫瘤免疫治療的臨床試驗進展、企業合作、併購、融資的新聞層出不窮。 CTLA-4、PD-1、PD-L1這些熱門靶點也頻繁被業界媒體提及。
其實,腫瘤免疫治療從1891年紐約一名外科醫生William Coley用細菌來治療腫瘤的試驗開始,經歷了漫長的探索,遭遇重大挫折。直到1984年,美國國立癌症研究院史蒂夫•羅森伯格(Steve Rosenberg)團隊成功地用高劑量白細胞介素2(IL-2)治愈第一例病人,給腫瘤免疫治療帶來一線曙光。此後,新技術新治療方案包括單克隆抗體、腫瘤疫苗不斷湧現,雖然對一些病人和適應症有效,但沒能被大規模應用。 30年後,讓這個領域揚眉吐氣的是兩類治療途徑:一種是針對免疫檢驗點的抗體;另一種是表達嵌合抗原受體的自體T細胞療法。
免疫檢驗點抗體是通過激活病人自身免疫系統中的T細胞來消滅腫瘤細胞(見圖1:免疫檢驗點共信號機制和圖2:免疫檢驗點抗體作用機理)。 CTLA-4單抗Ipilimumab是唯一被批准上市的免疫檢驗點抑製劑。該抗體由Medarex公司發現,授權百時美施貴寶開發,在惡性黑色素腫瘤患者上取得顯著生存獲益,於2011年在美國批准上市。另一個CTLA-4單抗tremelimumab也是由Medarex公司發現,經輝瑞開發,又轉讓給阿斯利康繼續開發。針對PD-1和PD-L1的單抗有多家公司開發,競爭十分激烈。目前,在後期臨床試驗的有nivolumab(PD-1)、lambrolizumab(PD-1)和MPDL3280A(PD-L1)。其他針對OX40、4-1BB的多個單抗在早期開發中。與此同時,CTLA-4和PD-1單抗的聯合治療試驗也在進行,並取得階段性成果。過去3年,ASCO(美國臨床腫瘤協會)年會上,免疫檢驗點抑製劑單抗臨床試驗數據發布都是令人矚目的亮點。預計今後幾年內會有多個免疫檢驗點抗體上市,適應症也會擴充到其他腫瘤類型。
圖1 免疫檢驗點共信號機制
T細胞的激活依靠“雙信號”細緻地調控。一個激活信號是MHC(主要組織相容性複合體)-TCR(T細胞受體)的結合。另一個來自共刺激分子(OX40,4-1BB)和共抑制分子(CTLA-4.PD-L1.PD-1)的信號傳遞,好比是汽車的“油門”或“剎車”。
圖2 免疫檢驗點抗體作用機理
肿瘤细胞入侵后,会压制T-细胞激活,从而逃脱免疫系统的围剿。如果我们能用针对OX40、4-1BB的激活剂单抗来“猛踩油门”,或针对CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗剂单抗来“松开刹车”,T细胞都可以摆脱肿瘤细胞的压制,重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞。
研發領域跌宕起伏
嵌合抗原受體T細胞療法(CAR)是運用病人自體T細胞的個性化治療方法。其臨床試驗由幾個美國研究機構主導。根據這些試驗結果,CAR在其他治療方法無效的淋巴癌患者身上有效率很高。對部分病人,血液腫瘤在幾天內溶解消失。當然,CAR製備過程的複雜性對臨床試驗的規模是一個限制,所以現在病例數與免疫檢驗點抗體相比要少很多,且主要局限於表達CD19抗原的腫瘤(見圖3:嵌合抗原受體CAR自體T細胞療法)。
圖3 嵌合抗原受體CAR自體T細胞療法
嵌合抗原受體(CAR)是一種個性化的治療方法。病人的T細胞通過基因工程修飾,加上一個嵌合蛋白。經過嵌合蛋白修飾的T細胞彷彿帶上了一個“嚮導”,能像巡航導彈一樣,識別攻擊帶有CD19抗原的腫瘤細胞並引發免疫反應。
腫瘤免疫療法是一個廣大領域。除了免疫檢驗點抗體、CAR捷報頻傳之外,還有其他途徑,比如腫瘤疫苗。 2010年美國批准上市的Sipuleucel-T是一種針對前列腺癌的自體樹突狀細胞疫苗,也是第一個被批准上市的治療性腫瘤疫苗。這個產品在上市時給業界帶來很高期望。可惜在市場上表現差強人意。 2014年3月17日,溶瘤病毒疫苗OncoVex在惡性黑色素瘤患者的Ⅲ期試驗階段性結果公佈,數據不錯。 3天之後,MAGE-A3抗原疫苗的針對非小細胞肺癌的大型Ⅲ期試驗沒有到達預期效果。 4月4日,OncoVex Ⅲ期試驗的正式結果公佈,達到了主要終點,但次要終點OS總生存期沒有達到,可謂一波三折。這種跌宕起伏充分反映了我們對腫瘤疫苗分子細胞水平上機制的了解依然十分有限,該領域潛力和研發風險巨大,對以後的腫瘤疫苗研發有很多啟發。
革命性醫藥技術的發展往往是一個在黑暗中摸索的過程,需要科學家持續的努力和不斷的調整,輸贏不在起跑線上。以CTLA-4單抗為例,tremelimumab的臨床試驗與ipilimumab並駕齊驅,本來有機會成為第一個被批准的免疫檢驗點抗體,但可惜因多種因素,一線治療的Ⅲ期試驗意外提前中止。 Ipilimumab後來居上,是汲取了tremelimumab的教訓,在臨床試驗方案上作了改進。
CAR技術自1989年起,經過三代演進:第一代只有T細胞刺激因子,沒有共刺激因子;第二代只有單個共刺激因子;第三代才有兩個共刺激因子。這些改進都是基於一系列臨床試驗,對CAR的有效性有顯著提高。 (如下圖所示)
圖4 嵌合抗原受體CAR的演化
三代CAR技術的演化反映了共刺激分子的重要作用
從更宏觀的角度來看,CAR是腫瘤過繼細胞轉移治療的一種。其他的療法還有腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)和T細胞受體(TCR)等等。這些療法都在早期試驗階段,尚有大量未知因素。 CAR的成功是免疫學家集思廣益,不斷試錯的結晶。
中國古人說:“失敗是成功之母”,用在腫瘤免疫的案例上是再恰當不過了。
試驗設計的思維框架
腫瘤免疫治療不但對一部分病人療效顯著,而且對該類新藥臨床試驗方案設計與安全性評估都帶來新的範式(Paradigm)和思維框架。
首先,傳統的臨床試驗終點依賴在不同藥劑量下對腫瘤大小的評估,假設腫瘤體積的變化趨勢是單一的。在免疫檢驗點單抗的臨床試驗中,有一部分病人的腫瘤體積在前幾個月會變大,藥物的療效要幾個月後才能逐漸顯現,然後腫瘤體積再逐漸變小,得到控制。所以該類新藥的臨床試驗方案設計需要考慮到這些新的變數,以最優化的療程、終點與統計學方法來測試新藥的療效。
其次,在免疫檢驗點單抗的臨床試驗中,應答率並不高。但對小部分有療效的病人,藥物的作用往往可以持續一年到幾年的時間。在ipilimumab的長期試驗中,1861個黑色素瘤病人中,22%存活3年,17%存活7年或更長時間。這與腫瘤小分子靶向藥物有不少區別。在賓州大學CAR的首次臨床試驗中只有3個病人,都有療效,兩個病人症狀完全緩解。
一個很關鍵的、懸而未解的問題,是怎樣運用生物標記物依照個性化醫療的原理來挑選最合適接受腫瘤免疫治療的病人。這是我從事轉化科學研究的同事和同行們都很關注的。
最後,腫瘤免疫治療雖然避免了一些傳統腫瘤藥物的毒性,但帶來新的安全性的挑戰。 CAR會引起急性不良反應(包括發燒、低血壓和極度疲乏)。免疫檢驗點單抗也可能引起自身免疫系統相關的嚴重不良反應(例如大腸炎和下垂體炎等),甚至死亡。
2014年4月9日,紀念斯隆-凱特琳癌症中心基於安全性原因,暫停了一個CAR臨床試驗的病人入組。時值美國腫瘤研究協會AACR年會期間,這個決定引起了業界高度關注。怎樣理解這些不良反應的成因並製訂相應的安全性評價標準與臨床試驗方案也是業界的當務之急。
來自亞洲科學家的貢獻
腫瘤免疫治療的大量早期研究與臨床試驗是由美國大學科研機構、小型生物科技公司和大型藥企來主導。來自亞洲的科學家們作出了特別突出的貢獻。 PD-1由日本京都大學本庶佑教授於1992年發現。日本藥廠小野製藥與Medarex公司自2005年合作開發PD-1。
PD-L1由中國科學家陳列平(Lieping Chen)教授於1999年發現。他現任美國耶魯大學醫學院免疫生物學和醫學系教授、耶魯癌症中心腫瘤免疫學主任。他的實驗室對免疫檢驗點的共刺激機製作出一系列重要發現,包括PD-L1和4-1BB等。
劉勇軍(Yong Jun Liu)博士是世界著名免疫學家。在過去20年間,在免疫應答、發育、樹突狀細胞與新型疫苗等多個領域有開創性的發現,在國際期刊上發表了超過230篇文章。在擔任美國MD安德森癌症中心免疫系系主任時,劉勇軍博士首次發現刺激OX40可以阻止腫瘤內免疫抑制性T細胞功能(Treg),並研發了針對OX40的人源化抗體。 2012年底,該抗體以超過3.3億美元的金額(包括里程金)通過許可證轉讓給葛蘭素史克。這是MD安德森癌症中心有史以來最大的對製藥業的技術轉讓。劉勇軍博士2014年1月加入阿斯利康下屬位於美國馬里蘭州MedImmune生物製藥研發部,擔任資深副總裁。我今年2月去美國出差,有機會與他見面,對他的學識與遠見十分敬佩。
陳列平和劉勇軍這兩位免疫學界的世界級頂尖科學家,不但是學術、工業界的兩棲人才,還有醫學、基礎科學的雙重學術訓練,更有中美歐文化背景。他們可以將實驗室的發現與臨床研究連接起來,以整體視角探索科學前沿和新藥發現。
風投併購頻仍
腫瘤免疫治療臨床試驗的一系列成功,不但激勵了科學家,對美國風險投資人、創業者、生物科技公司及跨國藥企的戰略有深遠的影響。
近幾年來,這個領域成為投資併購合作的大熱點。 2009年,百時美施貴寶以24億美元收購Medarex公司。 2012年,諾華與賓州大學合作,取得CAR知識產權,斥資2000萬美元在賓大校園建立一個專門的研發中心。 2013年,阿斯利康MedImmune部門以5億美元收購Amplimmune公司。專注於CAR技術的創業公司Juno Therapeutics接受1.45億美元的A輪融資。 2014年1月,阿斯利康與Immunocore公司就ImmTAC技術合作,里程金總額達3億美元。 2月,默沙東與Ablynx公司就免疫檢驗點納米抗體技術合作,里程金總額達23億美元。 3月,百時美施貴寶與Five Prime公司就腫瘤免疫檢驗點通路的新靶點合作,里程金總數3億美元。
花旗銀行分析師認為,腫瘤免疫治療在10年內有潛力成為一個350億美元的市場。這是基於一系列樂觀的假設:適應症擴大到主要癌症種類,聯合治療能支持高昂價格模式並擴展適應症,及延長治療週期。
在中國,2014年3月18日國家衛計委在啟動重大新藥創制科技重大專項2015年度課題申報工作的通知中,明確將PD-1、PD-L1和CTLA-4列為腫瘤免疫重要新靶點。
阿斯利康首席執行官Pascal
Soriot上任後,將腫瘤定為三大核心疾病領域之一,腫瘤免疫治療成為公司的戰略重點。通過MedImmune生物製藥研發部,腫瘤免疫產品管線包括tremelimumab(CTLA-4)、MEDI4736(PD-L1)、MEDI6469 (mOX40)和從Amplimmune收購的PD-​​1抗體(AMP514)。這些針對不同靶點的抗​​體為聯合治療提供了各種可能性。同時,阿斯利康創新醫藥部也有富有潛力的小分子腫瘤新藥進展迅速,提供了更多抗體與小分子不同機制聯合治療的可能性。劉勇軍博士的加盟與陳列平教授的指導無疑會讓阿斯利康在腫瘤免疫治療領域的科學領導力更進一步。
軍人琳達的故事
1984年11月,美國國立癌症研究院。琳達•泰勒因晚期轉移性黑色素瘤參加了一項由史蒂夫•羅森伯格博士主持的用IL-2進行腫瘤免疫治療的臨床試驗。在她之前,已有80個病人參加試驗,沒有一人存活。面對癌症的挑戰,羅森伯格博士決定大幅度增加劑量。琳達當時在美國海軍服役,從事文秘工作。她勇敢地克服了種種毒副作用,堅持完成了一個月的治療出院。她的病情逐漸穩定,最後體內腫瘤完全消失。
奇蹟發生了。琳達成為第一個由腫瘤免疫療法治癒的病人,也是現代腫瘤學的一個歷史見證人。琳達從死亡邊緣回來,決定繼續服役。她取得了工商管理碩士等3個碩士學位,擔任一系列指揮工作。她軍功卓著,24年後以海軍上校軍銜退休。 2013年12月,琳達回到國立癌症研究院,與羅森伯格博士重逢。他們共同參與拍攝一部有關癌症歷史的大型紀錄片,向世界分享這個時間跨度近30年的故事。
1985年,羅森伯格博士成為《新聞周刊》封面人物。他用IL-2進行腫瘤免疫治療的臨床試驗結果在《新英格蘭醫學雜誌》發表。在文章摘要的結尾,他謹慎地寫道:“在對該(白細胞介素2腫瘤免疫)治療的價值下結論之前,我們需要對這種治療方法進一步開發和對病人進行跟踪。”
30年後,腫瘤免疫療法再次強勢回歸公眾視野,在更多病人身上獲得顯著療效。 2014年ASCO將在5月底召開,大量腫瘤免疫治療的最新臨床試驗結果即將發布,讓我們一同見證更多奇蹟。
備註:本文作者為楊青博士(steve_yang@wuxiapptec.com),楊青在過去3年多里擔任阿斯利康亞洲及新興市場創新醫藥研發副總裁。 4月15日,他加入藥明康德擔任執行副總裁和首席運營官。楊青是百華協會(BayHelix)共同創始人之一,也是藥物信息協會(DIA)中國顧問委員會成員。本文寫作是他在阿斯利康任內完成。

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 楼主| 发表于 2016-5-1 13:16:21 | 显示全部楼层
肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法,提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。[1] 肿瘤免疫治疗近来备受关注,是肿瘤治疗领域的焦点。近几年,肿瘤免疫治疗的好消息不断,目前已在一些肿瘤类型如黑色素瘤,非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性,并已有肿瘤免疫治疗药物获得美国FDA(Food and Drug Administration, FDA)批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性,在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。[2] 肿瘤免疫治疗有望成为继手术,化疗,放疗,靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。


目录


1 肿瘤免疫治疗的历史
2 肿瘤疫苗
3 CAR-T细胞疗法
4 单克隆抗体类免疫检查点抑制
5 小分子抑制剂
肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗的历史


虽然肿瘤免疫治疗是目前肿瘤领域的研发热点,但肿瘤免疫治疗并不是新鲜话题。几乎早在100多年前免疫学创建之初,科学家就提出了利用机体自身免疫功能去攻击肿瘤细胞消灭肿瘤的设想,并进行了各种尝试。[3]  1950s年代Burnet和Thomas提出了“免疫监视”理论,认为机体中经常会出现的突变的肿瘤细胞可被免疫系统所识别而清除,为肿瘤免疫治疗奠定了理论基础。[4]  随后,各种肿瘤免疫疗法包括细胞因子疗法,过继免疫疗法(如淋巴因子激活的杀伤细胞)相继临床应用。2003年发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究发现,肿瘤浸润T细胞数量与宫颈癌患者的总生存期及无进展生存期相关[5]  ,证实了肿瘤特异性T细胞的存在,表明免疫系统是可以识别肿瘤并试图控制其生长的。2010年美国FDA批准了人类历史上第一支用于前列腺癌的治疗性肿瘤疫苗sipuleucel-T(商品名:PROVENGE)。然而,直到2011年,第一支用于免疫检查点抑制的单抗(anti-CTLA-4单抗,Ipilimumab) 被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤的二线治疗,标志着肿瘤免疫治疗进入了新时代。最近,已有多个肿瘤免疫治疗药物被美国FDA批准应用于临床,包括Ipilimumab(商品名:YERVOY),Pembrolizumab(anti-PD-1单抗,商品名:KEYTRUDA),Nivolumab(anti-PD-1单抗,OPDIVOÔ)获批用于晚期黑色素瘤。在2015年3月4日,Nivolumab被美国FDA批准用于晚期鳞状非小细胞肺癌的二线治疗。
肿瘤免疫治疗肿瘤疫苗


肿瘤疫苗[6]  ,是利用疫苗引发特异性抗肿瘤T细胞反应,从而消灭肿瘤的一种治疗性疫苗。肿瘤疫苗主要包括:肿瘤抗原肽段疫苗,人工合成肿瘤抗原肽段,单独或者与佐剂一起输注入患者体内,通过这些肿瘤抗原肽段来激发机体特异性抗肿瘤免疫反应;树突状细胞疫苗,初始T细胞不能直接识别肿瘤抗原,必须由抗原呈递细胞摄取肿瘤细胞释放的肿瘤抗原,并在细胞内加工处理成肽段,再与MHC分子结合形成“抗原肽-MHC复合物”呈递到细胞表面,才能被初始T细胞识别。通常主要的抗原呈递细胞就是树突状细胞。树突状细胞疫苗,就是将患者体内树突状细胞的前体细胞分离出来,在体外培养,并使之负载肿瘤抗原肽段,然后回输到患者体内,继而通过树突状细胞激发特异性抗肿瘤T细胞反应。2010年美国FDA批准的人类历史上第一支用于前列腺癌的治疗性肿瘤疫苗sipuleucel-T(商品名:PROVENGE),就是树突状细胞疫苗;溶瘤病毒疫苗,将基因工程改造的溶瘤病毒注射入肿瘤内,溶瘤病毒感染肿瘤细胞,病毒不断复制导致肿瘤细胞溶解,同时释放增强免疫反应的细胞因子,从而“一箭双雕”,杀伤肿瘤。
肿瘤免疫治疗CAR-T细胞疗法


免疫学界的一种思路就是把肿瘤病人的T细胞活化后回输给病人,利用这些活化的T细胞识别并杀伤肿瘤细胞。但是,有些肿瘤,尤其是非实体瘤,免疫原性较弱,或者很难收集到肿瘤特异性较强的T细胞。于是,免疫学家就从患者自身血液收集T细胞,收集之后对T细胞进行基因工程处理,从而在其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体,这种受体被称为嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR),同时在受体的胞内段加上引起T细胞活化的信号传递区域。CAR是一种蛋白质受体,可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质(抗原),表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原,进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长,达到数十亿之多将扩增后的CAR-T细胞注入到患者体内,注入之后的T细胞也会在患者体内增殖,并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。[7]
到目前为止这种方法仅限于小规模临床试验,这些经过设计的免疫细胞治疗晚期血液肿瘤患者已产生一些显著疗效,并且正在尝试用于实体瘤。虽然这些初步结果令人鼓舞,但是CAR-T细胞疗法还有许多方面有待研究,如独特的副作用,细胞因子释放综合症等。
肿瘤免疫治疗单克隆抗体类免疫检查点抑制


1. Anti-CTLA-4单抗
细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4)又名CD152,是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白,表达于活化的CD4和CD8 T细胞。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员,具有高度同源性,二者与相同的配体B7-2(CD86)和B7-1(CD80)结合。与CD28功能相反,CTLA-4与其配体B7分子结合后后产生抑制性信号,抑制T细胞激活,是免疫系统一个至关重要的 “刹车”。CTLA-4是使肿瘤细胞免受T细胞攻击的一个重要机制。因此阻断CTLA-4的免疫效应可刺激免疫细胞活化,大量增殖,从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应。[7]
目前两种靶向CTLA-4的抗体Ipilimumab和Tremelimumab在黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展。1/2期临床研究结果显示两种抗体无论是抗体单药还是联合IL-2,gp100疫苗或化疗均显示安全有效。
Ipilimumab是全人源化单抗,已被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤。在肺癌治疗中的Ⅱ/Ⅲ期临床试验也迅速开展。Tremelimumab也是一种人源化CTLA-4单抗,是一种IgG2抗体,目前在多种肿瘤中的临床试验正在进行中。
2. Anti-PD-1/PD-L1单抗
程序性死亡受体1(programmed death 1, PD-1)为CD28超家族成员。 PD-1表达于活化的T细胞,B细胞及髓系细胞,其有两个配体,即程序性死亡配体-1(programmed death ligand 1, PD-L1)和PD-L2。PD-L1/L2在抗原递呈细胞都表达,PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号,调节T细胞活化和增殖,起到类似于CTLA-4的负调节作用。华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达,而且调节肿瘤浸润CD8 T细胞的功能。因此,以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。[8]
近年来,已有多种Anti-PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗的临床研究迅速开展。目前Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批准用于晚期黑色素瘤,最近Nivolumab也已被美国FDA批准用于晚期鳞状非小细胞肺癌的治疗。另外,MPDL3280A (anti-PD-L1单抗),Avelumab(anti-PD-L1单抗)等也已进入多个晚期临床研究中,覆盖非小细胞癌,黑色素瘤,膀胱癌等多个瘤种。
3. 其它类型单克隆抗体
其它如增强T细胞第二信号从而促进肿瘤特异性T细胞活化和增值的单抗类,如肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB单抗也在研发中。
肿瘤免疫治疗小分子抑制剂


IDO抑制剂
肿瘤微环境中有许多免疫抑制分子存在,通过调节这些抑制分子的功能进而改善肿瘤免疫微环境的免疫治疗策略也受到了重视。吲哚胺-(2,3)-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)是由IDO1基因编码的酶类,是将必须氨基酸色氨酸降解为犬尿氨酸的限速酶,犬尿酸可直接抑制效应T细胞的功能,同时微环境中色氨酸耗竭也会抑制T细胞增殖,从而通过多途径发挥免疫抑制的作用。[9]  很多肿瘤高表达IDO从而逃避T细胞的攻击。因此,IDO抑制剂能调节肿瘤微环境的色氨酸含量,避免肿瘤微环境中T细胞增殖受抑制,成为潜在的免疫治疗靶点。目前,已有IDO抑制剂(INCB024360)联合Pembrolizumab的Ⅰ/Ⅱ期临床研究在进行中,评估其在晚期非小细胞肺癌中的疗效和安全性。
参考资料
1.    周光炎主编. 免疫学原理. 上海. 上海科学技术出版社. 2014年第3版
2.    Science 2013;342:1435-41
3.    Ehrlich P Ned Tijdschr Geneeskd 1909;5:273-90
4.    Burnet FM. Lancet,1967;1:1171-4
5.    Zhang L, et al. N Engl J Med 2003;348:203-13
6.    Mellman I, et al. Nature 2011;480:480-9
7.    Lee DW, et al. Clin Cancer Res 2012;18:2780-90
8.    Chen DS, et al. Immunity 2013;39:1-10
9.    Lob S, et al. Nat Rev Cancer 2009;9:445-52

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 楼主| 发表于 2016-5-1 13:17:46 | 显示全部楼层
癌症治療的最新進展–免疫檢查點療法
文/駱宛琳
不久前,號稱東方諾貝爾獎的唐獎 (Tang Prize)在生技醫藥領域,頒給致力於癌症免疫治療的詹姆斯•艾利森(James Allison)博士和本庶佑(Tasuku Honjo)博士。而最新一期的《自然》期刊,更是一連刊了五篇癌症免疫治療相關研究的最新突破[1-5]。2014年即將進入尾聲,而在癌症治療上,則發布了個振奮人心的好消息!
什麼是癌症免疫療法(Cancer Immunotherapy)呢?簡單來說,就是利用病人本身的免疫反應機制來對抗癌細胞。我們的免疫細胞除了抵抗外來病毒、病原菌,平時也到處巡邏確保身體內我們自己的細胞沒有病變成不正常的細胞。而這種「檢查哨」的角色,必須經過嚴密調控,以防止免疫細胞不會錯亂並攻擊正常細胞,造成正常組織損傷或誘發自體免疫疾病。對免疫細胞來說,腫瘤內的「微環境」通常都不太利於活化免疫細胞,使得腫瘤內部常處在偏向免疫抑制的狀態。癌症免疫療法就是希望能透過各種已知使免疫細胞反應更活躍的方法,重新活化免疫細胞,讓免疫細胞能成功辨識並殺死腫瘤細胞[6, 7]。
類似癌症免疫療法的構想可以追溯到1910年代由William Coley醫師所提出來的假說[6, 8]。Coley醫師認為手術後的癌症患者,如果併發細菌感染,可以降低癌症復發的機率。Coley醫師在病患腫瘤內注入高溫殺死的細菌,希望藉由激發病患的自體免疫反應來控制腫瘤,注射後,部分病患身上可觀察到腫瘤逐漸消失了[6, 8]。如今,科學家對於免疫反應機制有更深層的瞭解,也發展出許多促進或活化免疫系統,以對抗癌症細胞的治療策略。其中一種眾所矚目的治療方法,就是艾利森博士及本庶佑博士所研究的「免疫檢查點療法」(checkpoint blockade)[6, 7]。
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免疫檢查點療法的原理,圖片來源:唐獎網站

癌症細胞能夠誘使免疫細胞啟動「抑制免疫反應」的訊息傳導,而免疫檢查點療法是透過阻斷這些「抑制免疫反應」的訊息傳導,使免疫細胞即使在腫瘤內部(不利免疫細胞發揮功能的環境)也能夠被活化,完成消滅腫瘤細胞的任務。主要的治療靶點,是CTLA-4和PD-1這兩個表現在T細胞表面的免疫抑制受體[6, 7]。當CTLA-4和PD-1與各自的配體結合時,抑制T細胞免疫反應的訊息傳導會被啟動,於是T細胞的功能與活動力會因此降低。以PD-1受體來說,很多腫瘤細胞會表現其配體PD-L1,當PD-L1和PD-1結合後,表現PD-1的T細胞會因此死亡。目前阻斷PD-1或CTLA-4功能的抗體已由美國FDA核准為治療癌症的試驗用新藥。在臨床治療上,許多使用後的病患也能穩定控制病情。但是,免疫檢查點療法並非期待免疫系統將癌細胞趕盡殺絕,科學家也沒有誇下海口說這樣的治療策略能夠完全「治癒癌症」。或許對於治療癌症而言,我們也許並不是需要真正的「治癒」,而是透過免疫系統的監控,讓癌細胞對正常生理與病患日常生活的影響力降到最低,變成能和平共處的慢性病。
另外,免疫檢查點療法目前僅發現在特定的癌症與部分病人上有顯著的療效,約有半數的腎臟癌、肺癌,和黑色素細胞癌之病例,證實使用該方法能夠延長病患的生命。但在最新一期的《自然》期刊上所發表的五篇相關論文,除應用免疫檢查點療法於不同癌症上,也找出部分病人在接受治療後有良好反應的主要原因。
Antoni Ribas博士的研究團隊發現,對免疫檢查點療法有明顯反應的病患,在治療前,腫瘤周圍會聚集較多的CD8+ T細胞(一種可以直接殺死目標細胞的T細胞), 而且PD-1與PD-L1 的表現較高[3]。以直觀來說,腫瘤內PD-L1表現特別高的病人,理當會對阻斷PD-1訊息傳導途徑的抗體治療反應較明顯。但是,Ribas的研究團隊認為,關鍵不僅是腫瘤內癌細胞PD-L1的表現量,在治療前腫瘤邊緣所聚集的CD8+ T細胞數量,與這些細胞所表現的PD-1與PD-L1也相當重要。於是Ribas研究團隊的發現,可提供另一種方式評估臨床上病患是否適合接受免疫檢查點療法。
而分別由Nicholas Vogelzang與Stephen Hodi所主導的兩個團隊,發現透過抗體阻斷PD-L1(目前所用的抗體為阻斷PD-1)的功能,能應用於多種不同癌症,而且目前臨床實驗中觀察到的副作用也較低於原本的免疫檢查點療法 [1, 2]。另一方面,Robert Schreiber與Lelia Delamarre的研究團隊則分析癌細胞所表達的癌細胞抗原[4, 5],發現癌細胞所表現的特殊抗原,不一定來自與腫瘤疾病進程有關的基因。
這些關於癌症免疫治療最新研究,不僅為癌症病患捎來了好消息,也在癌症醫療上建立了新的里程碑。
參考資料:
  • Powles, T. et al. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature (2014) 515, 558–562.
  • Herbst, R. S. et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature (2014) 515, 563–567.
  • Tumeh, P. C. et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature (2014) 515, 568–571.
  • Yadav, M. et al. Predicting immunogenic tumour mutations by combining mass spectrometry and exome sequencing. Nature (2014) 515, 572–576.
  • Gubin, M. M. et al. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens. Nature (2014) 515, 577–581
  • Coley, W. The Treatment of Inoperable Sarcoma by Bacterial Toxins (the Mixed Toxins of the Streptococcus erysipelas and the Bacillus prodigiosus). Proc R Soc Med. (1910); 3(Surg Sect): 1–48.
  • Wolchok, J. et al. Cancer: Antitumour immunity gets a boost. Nature (2014) 515, 496–498
  • Leslie, M. Multiple boosts for cancer immunotherapy. Science (2014) Latest News.


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 楼主| 发表于 2016-5-1 13:18:56 | 显示全部楼层
谁是近20年癌症治疗贡献重大的华人科学家?
英国小说家阿道司·赫胥黎( Aldous Huxley )曾说过:“越伟大、越有独创精神的人越喜欢孤独。”不过对大多数学者来说,他们会将孤独拒之门外,并害怕被其他人孤立起来,能否进入主流学术圈被其视为学术成功与否的标准之一。自然而然,这些学者也甘愿在主流学术圈里埋没自己的天赋,亦步亦趋,一生鲜有独特的科学发现。
耶鲁大学教授、威廉·科利奖( William B. Coley Award )得主陈列平却持有截然不同的观点,“我不会成为一名主流科学家,如果有人说我是主流科学家,我倒要好好反思,重新审视一下自己,因为成为所谓的‘主流’科学家意味着我发现新事物的能力已下降,所以当大家在做主流的科学研究时,我会另辟蹊径,设定新目标,寻找新的东西”。三十多年的学术生涯,是陈列平这一理念的生动诠释。他自称是个“孤独的探索者”,但乐在其中。
掀开肿瘤免疫治疗的新篇章
早在上世纪90年代,陈列平的实验室就揭示了肿瘤在生长过程中抑制免疫反应的主要机制并鉴定了关键分子——PD-L1 受体,从而为抗 PD-1/PD-L1 药物的研发打下坚实的基础。
高中时代的陈列平,是篮球田径的好手,他对体育运动的兴趣一直保持到现在。对数学的浓厚兴趣,曾一度让他理想成为“一名高中数学老师”,从没想过成为医生或从事医学研究。1977 年恢复高考后,他从插队的农村考进福建医科大学学医,用他的话来说“这是意外"。
大学毕业之后, 陈列平做过一段时间的临床医生并考入北京协和医学院,研究免疫学。1986 年他来美国攻读实验病理学博士学位和从事博士后研究,结业后并没有立即进入学术界,而是在制药公司百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)从事基础和肿瘤免疫学研究以及药物研发工作。
但 1997 年,他面临着一个艰难的抉择:百时美施贵宝关闭了公司整个肿瘤免疫治疗研发部门,如果他选择留下,得放弃原先的研究,从事小分子药物的研发。当时肿瘤靶向药物的研发是肿瘤治疗的主流方向,如日中天,成为各大制药公司的宠儿,肿瘤免疫治疗的曙光暂未出现,被冷落一旁。
陈列平毅然离开了百时美施贵宝,到梅奥医疗中心(Mayo Clinic)建立一个新的实验室,之后又搬到约翰霍普金斯医学院(Johns Hopkins School of Medicine)。在这段时间里,他的实验室终于揭示了肿瘤在生长过程中抑制免疫反应的主要机制并鉴定了关键分子,从而为抗 PD-1/PD-L1 药物的研发打下坚实的基础。
从免疫学诞生之日起,其就是一门基础理论和临床应用并行的科学。早在 20 世纪 50 年代,科学家就发现人体的免疫系统可对生长的肿瘤产生反应,并可抑制其生长。这些反应具体表现是,在肿瘤中常常可以看到大量的淋巴细胞存在(或浸润),并且在病人血液中也可分离到有能力杀死肿瘤的淋巴细胞。
然而令科学家困惑的是,这些免疫反应在绝大多数情况下无法扼制肿瘤生长。这就形成了一种奇特的现象: “你打你的, 我长我的”,这种现象被称之为“肿瘤免疫逃逸”。近几十年的临床实践也证明,肿瘤免疫逃逸是绝大多数免疫治疗失败的重要原因,阐明肿瘤免疫逃逸的分子机制不仅仅是肿瘤免疫学的理论问题,还和临床肿瘤治疗密切相关。因为当时肿瘤免疫逃逸的关键机制不清楚,免疫学的主流研究集中在用增强免疫反应的办法来克服肿瘤免疫逃逸,包括肿瘤疫苗、细胞因子、转输细胞治疗、去除调节淋巴细胞等。
上世纪90年代早期,陈列平就提出肿瘤微环境中存在免疫逃逸关键分子的假设,并集中力量鉴定这类分子。1999 年到 2002 年间,陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中,特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子,将其命名为 B7-H1(现在又称 PD-L1),并证明此分子的过度表达,选择性地抑制了肿瘤微环境中淋巴细胞的免疫反应。他的实验室还和其他实验室共同发现 B7-H1 (PD-L1) 通过结合 PD-1 对免疫细胞的激活起抑制作用。
根据这些发现,陈列平及其团队首先发明用单克隆抗体阻断 PD-1/PD-L1 的结合,发现其在小鼠模型中可抑制肿瘤生长,这为抗 PD-1/PD-L1 抗体药物的临床研究奠定了坚实的基础。受到这些发现的鼓舞,2006 年,他在约翰霍普金斯医院发起并帮助组织了第一个抗体治疗的临床实验,由此掀开了肿瘤免疫治疗一个划时代的篇章。现在,PD-1/PD-L1 抗体被誉为“肿瘤治疗抗生素”。
孤独的科学探索者
“你要想在一个领域里有所成就,就不要过于考虑别人对你的评价。作为一名研究人员,不要老想进入主流科学,因为一旦成为‘主流科学家’,那说明你的创新能力可有问题了。"
十余年弹指一挥间,夹杂着挫折、艰辛与成就,陈列平已是肿瘤免疫治疗领域的开路先锋。是何种动力在激励着他卓尔不群?陈列平回忆起 1989 年博士即将毕业,他的导师 Frederick Earle Wheelock 曾对他讲过的一席话。
“Wheelock 教授对我说,一个领域的科学家,能独立思考、独立做出重大发现的只占 5%,另外有5%是不合格的科学家,他们的思路有问题,随时可能被淘汰,而绝大多数的科学家属于中间的那部分,他们不断地跟踪前面 5% 科学家做出的发现,但平时他们会打击两边的 5%,他们既瞧不起底下 5% 的科学家,又在大多数时候对前面 5% 的科学家不屑一顾,因为这些科学家的新发现暂未出现。‘我知道你终有一天会独立研究,你如何选择:是前面的5%,中间的 90%,还是后面的 5%?’”
尽管 20 多年过去了,陈列平对这句话仍铭记于心。他认为,“要成为前面5%的科学家,需要毅力,对来自主流领域的冷嘲热讽、不支持、不予以奖励,要有良好的心态处之”。如今细数起来,他的研究经历也在诠释着前面5%的科学家会有哪些不同的境遇。
由于肿瘤疫苗在临床治疗的失败,该领域在 2000 年初处于低潮中。2006 年, 经过了多年的艰辛筹备,抗 PD-1/PD-L1 抗体药物在美国开始了I期临床试验。两年之后,I期临床结果喜人,陈列平就回国,跟国内同行交流这方面的研究,但当时很多学者并没有听过这方面的研究,实际上也不关心。
有学者甚至反对他,认为“这项研究样本数量太少,纵然实验结果不错,但是范围太小”。还有些学者抱有谨慎的乐观,认为“这个临床实验只是运气比较好"。原本陈列平打算在国内尝试开展类似的研究,然而国内学术界对此项研究反应冷淡,从他实验室回国的博士后也在经费申请上遇到很大挑战。在肿瘤免疫治疗领域,中国失去了一次赶超世界水平的机会。
2012 年,抗 PD-1 药物 I/II 期临床试验结束,结果显示抗 PD-1 药物对肿瘤治疗效果非常明显。彼时广东省召集国内外学者回国进行大型科学项目转化研究,于是陈列平回国组建创新团队,打算试一试。“当时我希望从基础研究、转化医学到临床研究,把美国的经验放到中国来"。
然而十多个评委中一半以上都是院士,并没有认可这项工作的重要性,结果是申请的经费被砍掉了 90% 。受挫之后,陈列平来到了福建,希望当地政府和母校能支持他的研究工作,好在最后他在这里获得了支持。目前陈列平在国内的实验室已建立起来,主要从事转化医学、临床研究和肿瘤免疫药物开发方面的工作。
“科学研究的过程,挫折会一直存在。因为这是一个探索的过程,做错的时候要比做对的时候多得多。”陈列平感慨道,“遇到挫折你会很难过,平时我的学生们有挫折都会来找我,于是这些挫折也会变成我的挫折。我的作用是帮助他们解决问题以及想办法让他们从挫折中走出来"。
对于一个科学家来说,要有恒定的信念。“你要想在一个领域里特立独行,就不要过于考虑别人对你的评价。作为一名研究人员,不要老想进入主流科学,因为一旦成为‘主流科学家’,那说明你的创新能力可有问题了。反过来,如果你不是主流科学家,你可能不被认可、获得支持甚至是被人信任,这时候你需要一个好的心态:我是在探索一个全新的科学发现”。
古今中外,大多数科学家都愿意待在一个主流的学术圈里面,这会给他们带来安全感,也因为这个缘故,绝大多数的重大科学发现只会光顾那些孜孜不倦、孤独地上下求索的先行者们。所谓的主流科学,只不过是主流科学家在先人已开辟出来的领域里,走完他们未尽的道路。
当谈及获奖时的感受时,陈列平表示“当时没有什么特别的感受,因为抗 PD-1/PD-L1 药物在肿瘤治疗中已表现得非常出色,获奖并没让我感到惊讶。不过有一点感触是,在获奖之前,没有多少人关注你,虽然那时候我们已经发表了上百篇相关的文章。 直到临床结果出来以及获奖之后,很多人的态度才有所转变,这些文章才被关注和大量引用”。
科研如何与产业有机结合
“如果我只专注基础研究,那么我可能会发表比现在多一倍的文章,因为我有50%的精力花费在转化医学上。做研究、做临床、做企业,需要了解三种不同的‘语言’,做到这一点并不容易。”
最近几年,转化医学在国内特别火热。但是实际上,很多科学家可能并不擅长这方面的工作。一个科研项目的成功转化,其实是需要在一开始的时候就要设计好。
“我是一个比较另类的科学家,做过医生,还在药厂经过一番历练,对药物的研发流程比较清楚。我的实验室也比较另类,与其说是一个实验室,还不如说是两个实验室:一组做非常基础的研究,如免疫逃逸、分子机制等;另一组则属于应用型,这里有医生,也有药物研发的研究人员。”陈列平表示,“不仅是学术界,我与医院、产业界一直保持密切的联系。当不同学术背景和兴趣的人,从各种角度讨论一个科学发现,这是一个很有意思的过程。”
基础研究与应用研究相互结合是陈列平理想的实验室模型, 但真正做起来其实并不容易,“因为基础和应用研究需要从不同渠道申请经费,我们既要在基础领域,同最好的实验室比较,也要在应用领域,与这个领域最好的实验室竞争,只有两方面做得最好,才可能申请到经费。”
“对我来说,只要有机会转化基础发现成为药物,我就不会放过转化的机会,“陈列平表示,”如果让其他公司或研究人员来转化,因为研究的深度和角度不同,他们有时在转化过程中出现错误,这样一个好药也会被他们弄坏。
转化医学说起来容易,做起来并不容易,十分费时、费力。“你必须要花费很多时间,甚至是牺牲个人的研究兴趣,把精力集中在转化医学上,在这个过程中, 80% 的工作是非科学部分,例如商业模式、经费管理、和临床医生交流、说服投资者等。如果我只专注基础研究,那么我可能会发表比现在多一倍的文章,因为我有50%的精力花费在转化医学上。做研究、做临床、做企业,需要了解三种不同的‘语言’,做到这一点并不容易”。目前,基于陈列平实验室的发现,除了 PD-1/PD-L1 抗体外, 还有至少有 6 个蛋白药物已进入临床I期或是临床II期实验,用于治疗晚期肿瘤和自身免疫疾病。
国内科研缺乏原创环境
“很多中国科研人员都是在追踪热点研究,中国相关政策亦在鼓励跟进,这可能是方向性错误。此外相关制度缺乏耐心,也是对原创研究极为不利的。“
陈列平坦言,中国在肿瘤免疫治疗领域落后国外很多年。“我走访了国内一些高校和企业,目前他们也在密切关注这一领域,但做得比较深入的研究几乎没有。很多中国科研人员都是在追踪热点研究。中国相关政策亦在鼓励跟进,这可能是方向性错误。”
“事实上,一开始我想把早期的一些基础肿瘤免疫研究拿回国内来做,然后再很快地转化到应用上来,但中国的科研环境以及相关政策似乎并不鼓励这样做。”陈列平无奈地表示,“我会很有耐心做这件事情,但是其他人可能没有耐心等待,也许是制度没有耐心,这对原创研究是极为不利的。”
“在耶鲁大学,我可以建自己心中理想的实验室,做想要做的研究,没有很多行政干预。这一点在国内却有些不同,如果国内科学家这样做,需要面临更大的压力,因为中国科研政策的导向性很强,今年做什么,明年做什么,都已经设计好,否则很难拿到经费。在你被孤立的时候,是否仍能做出新的东西,这需要经受极大的考验。纵然科研的行政导向也有必要,但是如果给研究者更高的自由度,这会极大地调动他们的积极性。”
陈列平说,“美国还有一个很有意思的现象,不同的大学科研环境不尽相同,但你总是可以找到一个适合你的地方。我是一个很‘孤独’的科学家,在耶鲁大学,像我这样的人还有很多,正所谓物以类聚。平时我们会各做各的研究, 但会相互欣赏,如有可能也会互相帮助”。如何创造环境鼓励科学家做原创研究,这样的曙光似乎已在国内渐次浮现,不过仍然很遥远。



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 楼主| 发表于 2016-5-1 13:20:20 | 显示全部楼层
Nature Review:肿瘤免疫治疗新靶点——NK细胞
日期: 2016年01月05日
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20世纪70年代开始,自然杀伤(Natural Killer,NK)细胞既开始进入人们的视线,然而,近40年来,利用NK细胞进行抗肿瘤的治疗的研究却一直没有亮点突破,疗效亦无定论。随着免疫卡控点抑制剂和CAR-T技术等问世,NK细胞能否寻找到新的契机呢?近日Nature Reviews的文章介绍了NK细胞抗肿瘤治疗的新希望。

NK细胞简介

NK细胞是一群不同于T、B淋巴细胞的大颗粒淋巴细胞。其主要来源于骨髓CD34+的淋巴细胞,具有1.识别与溶解肿瘤细胞和病毒感染细胞;2.产生免疫调节性细胞因子两大主要功能,是人体抗感染和防止细胞恶性转化的重要免疫调节细胞。一般将人体内CD3-CD56+淋巴细胞认定为NK细胞,根据细胞上CD56分子表达密度的差异,将NK细胞分为CD56dim和CD56bright两个亚群。CD56dim占NK细胞90%以上,主要为细胞毒作用,表达中度亲和力的IL-2受体(IL-2R),具有更强的杀伤活性;CD56bright可产生大量细胞因子,主要起免疫调节作用,高表达IL-2R。

NK细胞的活化机制

NK细胞的 “动态平衡”状态受细胞表面多种受体蛋白的调控,简言之,分为2类:杀伤细胞活化受体(KAR)和杀伤细胞抑制受体(KIR)。正常情况下,KAR与自身细胞上多糖类抗原结合产生活化信号,同时KIR与MHCI类分子结合,产生抑制信号且占主导地位,以保证自身组织细胞不被破坏(图1a);当细胞表面MHC I类分子发生改变或减少缺失,影响与KIR结合,不能产生抑制性信号,NK则活化,产生杀伤效应(图1b);肿瘤细胞亦可通过过表达表面抗原与KAR结合,此时活化信号超过抑制信号,继而激活NK细胞(图1c);此外,NK细胞还表达IgG1和IgG3的低亲和力受体FcγRIII(CD16),可与肿瘤抗原特异性抗体Fc段结合,介导NK细胞识别并杀伤被抗体包被的肿瘤细胞,亦称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibody dependentcell-mediated cytotoxicity, ADCC)(图1d)。

图1. NK细胞功能示意图

NK细胞表面受体

NK细胞识别自我与非我并不需要体细胞基因重排产生识别不同抗原的克隆,而是表达多种受体执行功能。NK细胞受体主要包括免疫球蛋白超家族(如KIR),C型凝集素家族如NKG2受体,天然细胞毒性受体(NCR):NKp46、NKp44和NKp30,下表例举主要的受体及其调节功能:


NK细胞作用机制

目前认为NK细胞主要通过以下途径发挥杀伤作用:1.NK细胞直接通过胞吐作用释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒,活化caspase途径诱导靶细胞凋亡;2.活化NK细胞表达Fas(CD95)配体和TRAIL(TNF related apoptosisinducing ligand)分子,诱导CD95+靶细胞和TRAIL受体阳性的靶细胞通过内源酶的级联反应发生凋亡;3.细胞因子介导的杀伤作用,NK细胞能合成和分泌多种细胞因子,如IFNγ、TNFα、IL1、IL5、IL8、IL10和GCSF;4. ADCC作用。

肿瘤细胞如何逃逸NK细胞攻击

图2. 肿瘤细胞逃逸NK细胞机制

如图2所示,肿瘤细胞主要通过一下途径逃逸NK细胞攻击:a.血小板包被肿瘤细胞,并释放TGF-β等免疫抑制因子,表达GITR配体与KIR结合或下调KAR,抑制NK细胞激活;b.肿瘤细胞分泌免疫调节分子,如PGE2、IDO、TGF-β和IL-10等;c. 肿瘤细胞分泌可溶性NKG2DL,中和NK细胞表面受体;d.肿瘤微环境中基质细胞等分泌免疫抑制因子,表达NKG2DL,下调NK细胞表面受体。

NK细胞与免疫检验点抑制剂

某些激活的NK细胞表达PD1和CTLA4。研究者在多发性骨髓瘤患者体内检测到其NK细胞表达PD1,应用PD1单抗(CT-011)后能修复NK细胞介导的抗肿瘤效应;此外,应用PDL1的IgG1单抗还可能激发NK细胞的ADCC。NK细胞表面KIR类的抑制性受体(KIR2DL1, KIR2DL2 和KIR2DL3)可与MHC I类分子结合,抑制NK细胞活化,体外实验表明,应用IPH2102单抗阻断KIR2DL1-3,可以增加NK细胞的抗肿瘤活性(作用机制图3所示)。在AML和MM的临床I-II期研究已证实anti-KIR的安全性,虽然目前anti-KIR单独应用没有展示出显著的抗肿瘤效应,然而其与CTLA4或PD1抑制剂联用值得期待。

图3. 抗体封闭NK细胞抑制性受体,激活NK细胞

嵌合抗原受体(CAR)技术与NK细胞结合

CRA-T大家都耳熟能详,模仿CAR-T的CAR技术,已研发出CAR-engineeredNK cell(如图4所示),其原理亦是通过在NK细胞表面嵌合肿瘤特异性抗原受体,靶向识别并摧毁肿瘤细胞。体外实验提示,其CAR-engineered NK cell展示出较ADCC更强的细胞毒作用,可能与CAR与肿瘤表面抗原结合较IgG-CD16展示出更强的亲和力,目前CAR-engineered NK cell还处于研发阶段,期待其在体内试验中的疗效。

图4. CAR-engineeredNK cell

双特异性分子联结NK细胞活化受体和肿瘤细胞

如图5所示,以NK细胞表面活化受体CD16和NKG2D为靶点的双特异性分子,可以靶向NK细胞识别并杀伤肿瘤细胞。

图5. 双特异分子联结NK活化受体和肿瘤细胞

以NK细胞为基础的肿瘤免疫治疗

NK细胞在免疫监视中扮演着非常重要的角色,随着对NK细胞的分子特征和功能的进一步探索,开发以NK细胞为基础的靶向免疫治疗可能引发肿瘤免疫治疗的新突破,图6展示了以NK为基础的潜在免疫治疗靶点。

图6. 以NK细胞为基础的肿瘤免疫治疗

结语

在多家巨头纷纷投入CAR-T免疫疗法的同时,以NK细胞为核心的细胞治疗技术公司亦已上市,在概念上,因CAR-engineeredNK cell能敲除NK细胞内抑制性信号通路,似乎更优于CAR-T,是否真如理论所示,我们拭目以待。

参考文献:
NK cells and cancer: you can teach innate cells new tricks


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 楼主| 发表于 2016-5-1 13:21:53 | 显示全部楼层
从专业医疗技术角度解读百度与年轻人魏则西之死2016-5-1 作者:MedSci   来源:MedSci 我要评论1
Tags: 百度  魏则西  
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故事过程——
一名罹患滑膜肉瘤这种罕见的癌症的患者魏则西,因为轻信百度搜索的结果,选择了北京一家部队医院的“号称与美国斯坦福大学合作的肿瘤生物免疫疗法”,最终去世。他在知乎上一段留言引发深思与公众讨论。他回答的这个问题是“你认为人性最大的‘恶’是什么?详细也可以看这里:魏则西事件始末!百度 莆田系被严重质疑!

网友有槽(Dr-Venting)深度揭示百度竞价与部队医院的DC-CIK细胞治疗的黑幕,具体细节,大家可以从网络上搜索得到。
有槽(Dr-Venting)最终结论:
(1)魏则西去的这家医院,是北京武警二院肿瘤生物中心,所接受的是DC-CIK细胞免疫治疗,这是种已经被国外淘汰、但在中国非常红火的肿瘤免疫治疗
(2)首先要确认的是,生物免疫、免疫细胞疗法并不是“假”疗法,在世界多家医院和科研机构都有相关临床研究。治疗过程中,医生通过抽取患者的免疫细胞,在体外扩增和加工,并重新输回患者体内,从而达到提高患者免疫能力,抑制或预防肿瘤生长的目的。
(3)北京这家号称与斯坦福医学院合作,实际上子虚乌有!
(4)百度是重要的罪魁!
(5)这家部队医院的细胞治疗科室背后实际上是莆田人在控制,还可能控制了很多相关的医院科室。
怎样远离问题医院?
首先,凡事不要问百度,凡事不要问百度,凡事不要问百度。原因不再解释。
第二,谨慎对待部队医院。部队医院大量赢利科室被莆田系承包的问题已经说了无数次,男科、妇科、不孕不育、皮肤性病、中医这些科室是重灾区,但我也没想到,连肿瘤病人的钱他们也要赚,肿瘤病人的命他们也要榨。
关于免疫细胞治疗和肿瘤免疫治疗的真实状况
肿瘤是十分难以治疗的疾病,尤其是罕见的恶性肿瘤,更是缺乏有效治疗方案。实际上,肿瘤免疫治疗,经历了近一个世纪的波折。从最早上世纪50年代以前,大家寄予厚望,希望通过激发自身免疫细胞的能力,达到消灭肿瘤的目的(包括通过细菌感染,或注射某些药物激发机体免疫功能等)。最终各方面努力,都是无疾而终(仅在极少数肿瘤中获得小的进展)(250年来人类抗击癌症的里程碑式进展(1775-2015))。
在上世纪80-90年代,基于免疫细胞的过继免疫策略成为新的思路,通过体外将免疫细胞进行处理,以诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞,进而进行治疗。欧美率先进行了相关探索,最终依然令人失望(癌症小百科:历史,现状和未来点点滴滴)。
但这一波浪潮中,在中国是2005年以后兴起的,在传统CIK基础上进行一定的优化与改进,以及希望通过肿瘤细胞免疫形成具有“疫苗”能力的DC疫苗等角度,希望提高对肿瘤的杀伤作用。在中国以CIK和DC研究为主,在日本以NK细胞研究为主,而在欧美基本已放弃类似的研究。确实在这里查询:https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=DC-CIK,几乎所有的DC-CIK临床试验都来自中国学者,暂时在临床上看不到确切疗效的技术,直接上临床还是值得商榷的,还应该在基础科研方面多下工夫,有重大突破后再上临床更为合适。
然而,肿瘤免疫治疗,在西方真正的转折点是2000年,在经历一系列失望后,以CTLA4和PD-1两个靶点的免疫治疗,让人类看到战胜肿瘤新的曙光!在经历一系列关键研发后,几家欧美大药厂研发出相关药物,在某些免疫敏感的肿瘤,如黑色素瘤取得了突破性疗效(重磅! 美国前总统卡特脑部癌细胞消失,让世界再次聚焦PD-1/PD-L1重磅炸弹!)!药物很快在欧美上市(也很快在中国上市),这一过程被国际肿瘤界称为“三十年磨一剑”,终于经历无数失败后,结成正果。而且,目前也在乳腺癌,肺癌等中也取得不错的效果(SABCS 2015:PD-L1免疫治疗在三阴乳腺癌(TNBC)治疗中显示潜力(JAVELIN研究))。这是肿瘤界最近十年最令人兴奋的发现。
这也让免疫治疗肿瘤看到新的可能。在CIK和DC治疗肿瘤陷入困境后,又一种新的基于细胞的免疫治疗横空出世---CAR-T治疗方法。在短短几年便经历数代,不断改进,目前在黑色素瘤,血液肿瘤中都取得令人吃惊的疗效!虽然,目前中国在CAR-T方面研发稍微落后于美国一些,但是,国内有不少学者快速从传统的CIK和DC中转身进行CAR-T研究,也取得不俗的成绩!在CAR-T在血液肿瘤取得巨大成功后,促使人们思考,能否用于其它实体瘤?这是最近研究的焦点。
当然,除了CAR-T外,TCR-T细胞治疗也可能具有潜力。美国癌症研究所的Steven Rosenberg教授就启动了一项针对晚期滑膜肉瘤和恶性黑色素瘤的新技术临床研究(TCR-T技术),在公开发表的结果中,招募了18例NY-ESO-1(+)滑膜肉瘤患者,11例对TCRT治疗有反应(Clin Cancer Res. 2015 Mar 1;21(5):1019-27. )。(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01967823)
然而,一系列令人失望后的兴奋和成绩,只能说,肿瘤免疫治疗仍然在路上,还没有普及推广到各种肿瘤!目前只在部分肿瘤中取得不俗的战果,但是能否普遍应用于各种肿瘤中,还有待进一步的证据支持。
对于魏则西,一位专家阐述这样的观点,供大家参考:这是一个不好的例子,表面上是谴责百度、武警二院和莆田系(当然需要谴责),实际上又要引起医患矛盾及对免疫治疗的误解!肿瘤目前为止仍是不治之症,不管是免疫疗法还是其它疗法。固然花了这么多钱没有治好让人感到惋惜,但换了别的治疗,也同样挽救不了生命。免疫疗法从来就不是治疗癌症的一线疗法,但对缓解病情,减轻其它治疗带来的副作用,改善病人生存质量还是有明显作用的(切不说目前开展的一些新技术)。就文中提到的DC-CIK本身,关键问题还在于免疫细胞的质量与数量,适应症的选择。就这个病例而言,也许免疫治疗不是最好的选择,或者我更怀疑是免疫细胞的质量问题。但任何治疗,尤其是癌症的治疗都不是百分之百有效,不能等治疗失败后反过来抱怨或指责!百度的竞价排名是个恶瘤,利益驱动结果。但纵观目前各行各业哪个不是利益驱动?一味谴责百度,不如自己自律!那个公司是否真正采用美国技术文章中很明确,其实是照抄美国技术,但抄的怎样就不知了。美国也不是不用DC-CIK,而是有了更好的代替,如CAR-T,NK等。但并不是DC-CIK不好,如果有“好”抗原负载,也应该不错。将来也许会有更好的进展。媒体上所谓”谋财不害命”或“谋财害命”都是哗众取宠,不是认真的态度。这件事百度要改,医院要吸取教训,但不能由此而阻碍免疫治疗技术的发展。另外,由此引申的思考,多少肿瘤患者由各种治疗而死亡?多少患者由不正规的私人医生治疗或验方、秘方治疗而死亡?我就不赞成目前流行的广告,没有买卖就没有伤害,不从源头上制止犯罪,而怪罪于交易的人们,于这个事件又何其相似也?"
当然,上述观点也只是一家之言,至少目前DC-CIK还没有令人信服的技术突破,在当前CAR-T技术有明显突破时,确实需要更换和升级新的技术。当然,如果作为基础研究实验,仍然可以探索DC-CIK技术,也许在将来技术革新后,才能真正发挥作用。
但是,作为专业医疗技术,如何正确看待这些医疗新技术呢?是一棍子打死,还是任凭混乱下去?对于已淘汰的技术,以及极富有潜力的新技术,应该用不同的眼光对待。如果任凭媒体全面批驳细胞免疫治疗,这样相当于泼脏水连孩子一起扔掉。
梅斯医学认为,我们应该呼吁:
(1)在DC-CIK技术没有明确突破之前,不应该直接、过快用于临床
(2)已被验证的新的细胞治疗技术,如CAR-T要大力发展,对于有潜力的TCR-T,CAR-NK,taNK要加大研发力度
(3)不管什么新技术应用于临床,患者应该有充分地知情同意,应该明确用科学证据告诉患者,而不能夸大效果!哪怕是当下最牛的PD-1/PD-L1和CAR-T治疗,即使在血液肿瘤,黑色素瘤中,仍然有相当多的患者疗效不佳。医学技术没有终点,只有不断改进,这就是科学!
(4)应该规范免疫细胞治疗市场,让骗子退出,让优秀的技术应用于患者,改善患者生存质量!
小结:
肿瘤免疫治疗,包括小分子免疫药物,大分子单抗,以及肿瘤细胞治疗(以CAR-T和CAR-NK为代表),都是未来肿瘤免疫治疗的希望,需要大力研究与发展。对于DC-CIK这些被临床上暂时证明并没有确切疗效的技术,应该只进行科学研究(动物实验层面),而不应该直接上临床。
当然,千言万语一句话:科学就是科学,骗子太多的时代,各位在睁大眼睛!
附1:免疫治疗大事记(当然,这些大事中,与CIK无关,内容来自网友的整理)
免疫疗法大事纪:1992年,美国FDA正式通过将生物免疫疗法视为癌症基本疗法之一的议题,该疗法在美国临床得到广泛应用。
2000年,美国Yamazaki 博士等人在《柳叶刀》杂志报道了生物免疫疗法治疗肝癌的临床试验结果,结果显示该技术能够有效预防肿瘤的转移和复发。
2008年第358期《新英格兰医学杂志》,刊登美国MD安德森癌症中心对一名52岁男性恶性黑色素瘤患者在进行免疫治疗的报道。免疫治疗前,其肿瘤复发并伴随转移,并对高剂量α-干扰素、4周期的高剂量白介素-2及局部切除的治疗方式无效。后给予患者体外扩增并回输特异性CD4+ T细胞,两个月后患者所有的病灶消失,两年内没有肿瘤的复发。这是医学界首例利用复制免疫细胞的方法成功治愈癌症的个案。不过,后来在各种肿瘤上没有得到很好的再现。
2011年10月,Ralph M. Steinman“发现树突状细胞和其在后天免疫中的作用”获得诺贝尔医学奖,标志着生物免疫治疗成为癌症治疗的新型疗法(2011年诺贝尔生理学或医学奖新鲜出炉)。
2013年,癌症免疫疗法是一种针对人体免疫系统而非直接针对肿瘤的疗法,其已有30多年历史,它治疗的是人体免疫系统而非直接针对肿瘤。Science认为,癌症研究界在2013年经历巨变,因为酝酿了数十年的癌症免疫疗法终于确定了它的潜力,在临床试验中表现出令人鼓舞的效果。2013年Science杂志评选出的年度十大科学突破中,癌症免疫疗法登榜首。以CTLA4和PD-1靶点为代谢的肿瘤免疫治疗药物,取得突破性进展,一系列令人震惊的疗效,让药物快速上市,如PD-1抑制剂Opdivo+Yervoy组合疗法黑色素瘤临床试验效果显著,1/3患者达到5年生存FDA授予默沙东PD-1免疫疗法Keytruda第4个突破性药物资格:经典型霍奇金淋巴瘤(cHL),癌症免疫疗法的研究进展
CAR-T疗法从他2010年进行第一例临床试验开始,就令全世界肿瘤界专家着迷,就是以CAR-T细胞技术为主,诺华公司的CAR-T疗法或2017年获批,CAR-T在血液肿瘤等方面取得令人吃惊的效果。JCI:CAR-T细胞治疗对复发或难治性急性B淋巴细胞白血病有神奇效果!
在第37-39届美国临床肿瘤学会(ASCO),专家指出“肿瘤生物免疫疗法成为最令人瞩目、最鼓舞人心的焦点,将成为21世纪人类攻克癌症具有战略意义的一个重要方面。”(ASCO 2015:年度“颁奖盛典”)
附2:中国有关细胞治疗和肿瘤免疫治疗大事记,(内容来自网友的整理)
2009年3月,中国卫生部颁布的《医疗技术临床应用管理办法》中,将“自体免疫细胞治疗技术”纳入第三类技术进行管理,同时通过审批的医疗机构可开展临床应用。
2011年4月,CCTV《新闻联播》对生物免疫治疗技术进行了报道,指出生物免疫疗法治疗肿瘤取得重点突破,早期癌症三分之一可治愈。
MedSci注:这有明显的夸张!例如2008中国十大科技骗局:体细胞治疗乙肝,当年也是上了CCTV的哦。
2012年3月6日,中国卫生部正式将生物免疫治疗癌症纳入技术管理办法中。
2012年4月15日,中国政府正式将治疗技术生物细胞免疫入医保,标志着生物免疫疗法正式进入国内医疗保障体系。
第7届中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)上,专家指出“肿瘤生物免疫疗法成为最令人瞩目、最鼓舞人心的焦点,将成为21世纪人类攻克癌症具有战略意义的一个重要方面。”我国知名医学专家郝希山院士在业内会议上也特别指出:生物治疗通过调动人类自身机体的防御机制,可抑制肿瘤生长,实现患者自身机体的“自主抗癌”,有望达到完全消灭癌细胞并根治癌症的目的,将成为未来癌症治疗的一个主要方向!
截至2016年5月1日,在全球公布的74个有关CAR-T的临床试验中(Clinicaltrials数据),中国大陆占34个,接近美国(35个)!在CAR-T的研究中,中国人这次没有落伍(数据见:https://clinicaltrials.gov/ct2/results/map?term=CAR-T)。不过,在PD-1的临床试验中,全球共有243项临床试验,但大中华区(不含日本)为32项,但是中国大陆仅5项,与美国的166项相比,落后太多,也比不上韩国(14项)以及中国台湾省(11项),这也与这些划时代药物都是欧美大药厂研发的结果


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 楼主| 发表于 2016-5-1 13:25:08 | 显示全部楼层
FDA受理PD-1免疫疗法Keytruda治疗晚期非小细胞肺癌的申请2016-3-8 作者:佚名   来源:不详 我要评论1
Tags: 默沙东  Keytruda  非小细胞肺癌  
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美国制药巨头默沙东(Merck & Co)在研PD-1免疫疗法Keytruda(pembrolizumab)近日在美国监管方面传来喜讯,FDA已受理Keytruda治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的补充生物制品许可(sBLA)。此次sBLA的提交,是基于一项关键性II/III期临床研究KEYNOTE-010的数据,该研究在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中开展,首次采用基于PD-L1表达状态的前瞻性测定方法,评估了Keytruda相对化疗的潜力。研究结果显示,在任意PD-L1表达水平(≥1%)的NSCLC患者中,与化疗相比,Keytruda显著延长了总生存期(OS)。该研究的数据已发表于2015年12月的《柳叶刀》(Lancet)(Lancet:Pembrolizumab能够显著延长PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌患者的生存期)。
肺癌方面,此前Keytruda已于2015年10月获FDA加速批准,用于经FDA批准的一款伴随诊断试剂盒证实为PD-L1表达阳性且接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗,该批准是基于肿瘤缓解率和缓解持续时间。关键性II/III期临床研究KEYNOTE-010的数据,将支持Keytruda的完全批准。
当前,PD-1/PD-L1免疫竞赛异常激烈,市场峰值高达350亿美元,该领域的佼佼者包括默沙东、百时美施贵宝、罗氏、阿斯利康。此次竞赛中,百时美PD-1免疫疗法Opdivo遥遥领先,默沙东PD-1免疫疗法Keytruda则紧跟其后,而罗氏的PD-L1免疫疗法atezolizumab和阿斯利康的PD-L1免疫疗法durvalumab(MEDI4736)尚未收获任何适应症。据医药市场调研机构EvaluatePharma预测,Opdivo将成为PD-1/PD-L1领域最成功的免疫疗法,2020年销售额将达到88亿美元,而Keytruda也将达到55亿美元,罗氏atezolizumab峰值仅为20亿美元。
PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法,旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症,通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡,具有治疗多种类型肿瘤的潜力。目前,各大巨头正在火速推进各自的临床项目,调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗,以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。
KEYNOTE-010研究:
KEYNOTE-010研究涉及1034例表达PD-L1(肿瘤比例评分TPS≥1%)的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。研究中,与多西他赛化疗组(n=343)相比,FDA批准的Keytruda剂量组(2mg/kg,每三周一次,n=345)和一种实验性剂量组(10mg/kg,每三周一次,n=346)具有相似的结果。PD-L1表达状态采用安捷伦旗下Dako北美公司开发的免疫组织化学伴随诊断试剂盒PD-L1 IHC 22C3 PharmDX进行评估。来自KEYNOTE-010研究的发现,是基于最终研究分析。中位随访时间为13.1个月(IQR,8.6个月-17.7个月)。
总生存(OS)数据:
在整个研究人群(所有PD-L1表达水平)中,与多西他赛化疗组相比,Keytruda 2种剂量治疗组总生存期(OS)均显著延长。具体为,Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组OS提高29%(HR 0.71, P=0.0008; 95% CI, 0.58-0.88),预计的一年总存活率为43.2%,中位OS为10.4个月(95% CI, 9.4-11.9);10mg/ke每三周一次剂量组OS提高39%(HR 0.61, P<0.0001; 95% CI, 0.49-0.75),预计的一年总存活率为52.3%,中位OS为12.7个月(95% CI, 10.0-17.3);多西他赛治疗组预计的一年总存活率为34.6%,中位OS为8.5个月(95% CI, 7.5-9.8)。
在PD-L1表达水平较高(TPS≥50%)的患者中,Keytruda 2个剂量组均优越于多西他赛化疗组。具体为,与多西他赛治疗组相比,Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组OS提高46%(HR 0.54, P=0.0002; 95% CI, 0.38-0.77),中位OS为14.9个月(95% CI, 10.4-未达到);10mg/ke每三周一次剂量组OS提高50%(HR 0.50, P<0.0001; 95% CI, 0.36-0.70),中位OS为17.3个月(95% CI, 11.8-未达到);多西他赛治疗组中位OS为8.2个月(95% CI, 6.4-10.7)。
无进展生存(PFS)数据:
在整个研究人群(所有PD-L1表达水平)中,与多西他赛化疗组相比,Keytruda 2种剂量治疗组无进展生存(PFS)均得到延长,但数据无统计学显著差异(2mg/kg:HR 0.88 [95% CI, 0.74-1.05,P=0.07];10 mg/kg:HR 0.79 [95% CI, 0.66-0.94,P=0.004])。具体为,Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组中位PFS为3.9个月(95% CI, 3.1-4.1);10mg/ke每三周一次剂量组中位PFS为4.0个月(95% CI, 2.7-4.3);多西他赛治疗组中位PFS为4.0个月(95% CI, 3.1-4.2)。
在PD-L1表达水平较高(TPS≥50%)的患者中,与多西他赛化疗组相比,Keytruda 2种剂量治疗组无进展生存期(PFS)均得到统计学意义的显著延长(2mg/kg:HR 0.59 [95% CI, 0.44-0.78, P=0.0001];10 mg/kg:HR 0.59 [95% CI, 0.45-0.78, P<0.0001])。具体为,Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组中位PFS为5.0个月(95% CI, 4.0-6.5);10mg/ke每三周一次剂量组中位PFS为5.2个月(95% CI, 4.1-8.1);多西他赛治疗组中位PFS为4.1个月(95% CI, 3.6-4.3)。
研究中,Keytruda的安全性与以往在晚期肺癌群体中开展的Keytruda临床研究的安全性一致。关于该项研究,之前美国耶鲁大学癌症中心医学肿瘤学首席Roy Herbst医师评论道,这是一个激动人心的时刻,与Keytruda相关的诸如KEYNOTE-010的研究为更好地了解如何给每个病人对症下药铺平了道路。这些研究结果表明,Keytruda为PD-L1表达阳性的晚期肺癌群体提供了优越的总生存利益,并支持了Keytruda在肺癌临床治疗中的潜力。



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 楼主| 发表于 2016-5-1 13:25:37 | 显示全部楼层
本帖最后由 夺标 于 2016-5-1 14:27 编辑

PD-1 抗体临床研究结果汇总2015-5-7 作者:佚名   来源:生物探索 我要评论4
Tags: PD-1  临床研究  抗体  
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PD-1程序性死亡受体是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达,功能是抑制细胞的激活,这是免疫系统的一种正常的自稳机制,因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病,所以PD-1是我们人体的一道护身符。

肿瘤细胞所具有的逃避免疫系统的能力,是通过在其表面产生的程序性死亡配体(PD-L1)结合到T细胞的PD-1蛋白上实现的。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子,肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2,导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活,T细胞功能被抑制而不能发现肿瘤以至于不能向免疫系统发出需要攻击肿瘤和杀伤肿瘤细胞的治疗。PD-1抗体是针对PD-1或者PD-L1的一种抗体蛋白,使得前两种蛋白不能发生结合,阻断这一通路,部分恢复T细胞的功能,使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

关于PD-1抗体的临床疗效,目前已有的结果包括:PD-1抗体能控制 50%皮肤癌的癌症进展,治愈10%左右的皮肤癌病人;也能控制24%具有顽固非小细胞肺癌的病人。百时美施贵宝最新的临床试验显示他们的PD-1单抗nivolumab [Opdivo] 能使41%的患者存活超过一年。

最新的研究结果包括:

1. MPDL3280A可使转移性三阴乳腺癌长期缓解

在2015AACR年会上,约翰霍普金斯基梅尔癌症中心(Kimmel Cancer Center)的肿瘤内科学副教授 Leisha A. Emens, MD, PhD做出的报道指出,MPDL3280A这一具有抗PD-L1作用的单克隆抗体,在晚期三阴性乳腺癌中表现出了持久的疗效。乳腺癌是威胁我国女性健康的头号恶性肿瘤,其中转移性三阴乳腺癌是出了名的难治,而且在接受化疗的患者中,长期缓解是很难获得的。MPDL3280A的疗效无疑为肿瘤患者带来了新的希望。这项研究共纳入54名转移性三阴性乳腺癌受试者,每三周接受一次MPDL3280A注射。在所有21个可评估疗效的受试者中,免疫细胞的PD-L1水平达到或超过5%。总体有效率为19%(95%CI:5%-42%),24周无进展生存为27%(95%CI:7%-47%)。其中,完全缓解两例,部分缓解两例。更让人惊喜的是,这里面有3个患者在停药之后仍然维持了缓解。受试者的目标病灶缩小,但其他地方出现了新的病灶。然而这些新病灶最终还是对治疗表现了应答。在54个可评估安全性的受试者中,MPDL3280A耐受良好。乏力、恶心、发热、食欲下降、虚弱是最常见的治疗相关不良事件。11%的受试者出现了3级治疗相关不良事件,仅有1例出现4级肺炎。2例死亡原因正在调查当中。

2.Keytruda治疗恶性胸膜间皮瘤疾病控制率高达76%

根据默沙东公布的Keytruda(pembrolizumab)治疗实体瘤的一项Ib期KEYNOTE-028研究数据,Keytruda治疗在25例胸膜间皮瘤(pleuralmesothelioma,PM)患者中取得了28%的总缓解率(ORR),并有48%的患者病情稳定,疾病控制率达到了76%。在分析数据时,有40%(n=10/25)的患者仍然在接受治疗。该研究中,不良事件与以往报道的Keytruda安全性数据一致。治疗相关的最常见不良事件(发生于≥20%患者)包括疲劳(24%)、恶心(24%)。研究中未发生治疗相关不良事件的停药,也没有发生治疗相关的死亡事件。胸膜间皮瘤(PM)是一种原发于胸膜间皮的罕见、侵袭性、恶性肿瘤,治疗选择极其有限。外科手术是该病的主要治疗方法,术后辅助放疗能控制肿瘤的局部复发,并延长生存期。

3. Keytruda和Opdvio治疗血癌的潜力

对当前任何已获批药物均无治疗反应的晚期霍奇金淋巴瘤(HL)患者,接受默沙东Keytruda和百时美Opdvio治疗后,能够达到完全缓解。该研究发现表明PD-1/PD-L1检查点抑制剂可以调动患者自身的免疫系统来识别并杀死某些类型的血癌细胞。Adcetris是目前唯一批准用于晚期霍奇金淋巴瘤治疗药物,但默沙东的Ib期临床研究纳入的29例难治霍奇金淋巴瘤(HL)患者在治疗后出现了病情复发。同时,这些患者中有20例患者此前经干细胞移植治疗失败,其余9例患者无资格或拒绝干细胞移植。数据显示,经Keytruda治疗24周后,总缓解率为66%(n=19/29),6例实现完全缓解(n=6/29,21%),其余13例实现部分缓解。在数据分析时,这19例患者中有17例仍然对Keytruda治疗有响应,平均缓解持续时间尚未获得。所有29例患者中,27例对Keytruda治疗表现出一定水平的响应或肿瘤缩小。而百时美的Ib期临床研究,则纳入了23例复发/难治霍奇金淋巴瘤(HL)患者(有87%的患者既往经超过3种疗法治疗失败,包括干细胞移植和Adcetris)。数据显示,经Opdivo治疗后平均随访40周,总缓解率为87%(n=20/23),完全缓解率为17%(n=4/23)。

4. 与Ipilimumab相比,Keytruda可以提高晚期黑色素瘤的整体生存率和无进展生存率

2015年4月19日发表在新英格兰医学杂志上的一项三期KEYNOTE-006临床试验,发现了Keytruda优于Ipilimumab的治疗效果。这项研究纳入了来自16个国家的834名患者,这些患者每两周(N=279)、每三周(N=277)进行接受一次Keytruda(N=279)或Ipilimumab(N=278)治疗。三组治疗患者之间年龄、性别、ECOG表现状态、升高的乳酸脱氢酶、转移情况、PD-L1阳性状态、BRAF V600E突变情况、脑转移、之前系统治疗情况之间都是匹配的。中位随访时间是7.9个月,平均暴露时间是164天(两周组)、151天(三周组)和50天(Ipilimumab组)。Keytruda治疗最常见的不良反应是:疲劳 (两周组,20.9%;三周组,19.1%), 腹泻 (16.9% vs. 14.4%), 脸红(14.7% vs. 13.4%), 和瘙痒 (14.4% vs. 14.1%). Ipilimumab治疗最常见的不良反应是瘙痒(25.4%), 腹泻(22.7%), 和疲劳 (15.2%)。




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 楼主| 发表于 2016-5-1 13:26:49 | 显示全部楼层
免疫肿瘤药物概述与发展2015-6-6 作者:王守业   来源:科学网 我要评论2
Tags: 免疫  肿瘤  
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肿瘤免疫治疗是当今全球药物研发领域最大的热门,主要分为三大领域,其中之一就是免疫检查点抑制/封锁。免疫检验点抗体是通过抑制病人T细胞上的关键免疫检查点蛋白来激活自身免疫系统中的T细胞,从而消灭肿瘤细胞。所以,免疫检验点抗体就相当于将T细胞的“闸门”给打开了。免疫检验点抗体是当前国际单克隆抗体药物研发的大热门。靶向免疫检验点抗体的靶点目前已有报道的至少有7个,即:
  • CTLA4(cytotoxicT-lymphocyte-associated antigen 4,细胞毒T淋巴细胞相关抗原4)
  • PD-1(programmed cell death protein 1,程序性细胞死亡蛋白1)
  • PD-L1(PD-1 ligand, 程序性死亡配体-1)
  • LAG3(lymphocyte activation gene 3,淋巴细胞激活基因3)
  • B7-H3
  • B7-H4
  • TIM3,(T-cell membrane protein3,T细胞膜蛋白3)

一年一度的美国临床肿瘤学会会议 (ASCO)本周二刚在芝加哥落幕。据统计,PD-1/PD-L1是本次会议数千篇会议摘要中最火的关键词,风头已然盖过了此前最火的HER2。另外,此前也有CTLA4靶点药物Ipilimumab上市,未来其它靶点药物上市,也将成为亮点。
在上述提及的7个靶向免疫检验点的抗体靶点中,靶向CTLA4的单克隆抗体已由百时美施贵宝(下称施贵宝)公司开发成功(即Ipilimumab,商品名为 Yervoy),2011年被FDA批准上市用于治疗黑色素瘤。而靶向PD-1的单克隆抗体药由于和Yervoy相比,副作用更小、临床效果更优,近几年迅速成为全球新药研发热点。
但是,也有研究发现,两种不同靶点药物联合作用,可能有更好的治疗效果(NEJM:Nivolumab联合Ipilimumab用于晚期黑素瘤疗效优于单药治疗 )。
肿瘤免疫治疗被认为是继手术、放疗、化疗和靶向治疗后又一革命性治疗方式。目前免疫治疗,尤其是靶向PD-1的单克隆抗体药的最新前沿有下述几大特点。
1)两家公司:目前,在免疫治疗领域最领先的两家公司是施贵宝和默沙东,位于第二梯队的也有两家公司,他们是罗氏和阿斯利康,都是国际上实力雄厚的大公司。如果论PD-1单抗药的研发进展,我国的百济可以算作第三梯队,而在此领域,百济无疑是国内公司的领先者;
2)两个药(仅指靶向PD-1单抗药):施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda都已获批上市(百时美免疫组合Opdivo+Yervoy一线治疗黑色素瘤获巨大成功)(FDA提前三个月批准施贵宝PD-1抑制剂Nivolumab(Opdivo),与Keytruda同价);
3)两个国家:这两个药只在两个国家获批——日本和美国;
4)两个适应症:Opdivo获批两个适应症:黑色素瘤和肺癌;Keytruda只在美国获批且只有一个适应症:黑色素瘤。另外需要强调的是,全球获批上市的靶向免疫检验点的单抗药总共只有上述3个,其中施贵宝一家就占了两个(即:Yervoy + Opdivo)(默沙东免疫疗法Keytruda黑色素瘤一线治疗击败百时美Yervoy)。
制药领域有一种所谓的“Pick the Winner”研发策略,这一策略在上述Opdivo和Keytruda两个药上表现得淋漓尽致:施贵宝的Opdivo目前有近90个临床试验正在进行,用于实验超过20种癌症,默沙东的Keytruda更是有上百个研究。显而易见,两家公司针对同一个靶点的抗体药都蛮“拼”的,相信这两种药会有更多的适应症获批。
另外,上述施贵宝和默沙东正在进行的近两百个临床试验中,有相当比例是组合疗法(即Yervoy/Opdivo/Keytruda联用,或与其它药物尤其是靶向化学药联用)。本周一从施贵宝传来好消息:Yervoy + Opdivo组合用于一线治疗晚期黑色素瘤的补充生物制剂许可申请(sBLA)已获FDA接受并开始审查。由于临床试验结果该组合疗法远优于Yervoy单用,该组合疗法还获得了FDA优先审查资格。这是免疫肿瘤领域首个组合疗法的sBLA申请,具有里程碑意义,预计在今年9月30日会获批上市(批准应该是没有悬念的)。



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